经皮冠状动脉介入术后抗血小板药物治疗研究进展

戴雯莉，张京梅

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是目前对急性冠脉综合征（ACS）或稳定性心绞痛（SP）患者最常用血管再重建手段，冠状动脉（冠脉）支架具有提高操作成功率和改善预后等优点，在PCI患者中广泛应用[1-3]。支架植入术后的主要并发症是支架内再狭窄和支架内血栓。对于所有接受冠脉支架植入术的患者来说，双联抗血小板治疗（DAPT）即阿司匹林加用一种口服P2Y12二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂是目前被广泛推荐的能够减少心血管事件（包括支架内血栓、心肌梗死和心源性死亡等）的PCI后标准治疗方案，也是本综述主要关注的焦点[1-3]。

1 环氧化酶抑制剂阿司匹林

4个随机研究的荟萃分析显示，阿司匹林显著降低非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者的死亡率或心肌梗死发生率[4]，PCI后无禁忌症者患者需终生服用阿司匹林[1]。CURE、GUSTO-Ⅱb及PURSUIT研究均表明使用不同剂量阿司匹林的ACS患者的死亡、心肌梗死（MI）和卒中的发生率并无差别[5]。CURE试验随机选取了12 562例NSTEACS患者服用氯吡格雷（顿服300 mg，随后75 mg/d）或安慰剂均与阿司匹林联用3～12个月，发现氯吡格雷组的心源性死亡、非致死性MI和卒中的复合终点事件显著降低[6]。

2 P2Y12二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂的作用机制及临床疗效

P2Y12受体是负责ADP诱导的血小板聚集的主要受体[6]。PCI后临床应用主要有三种：氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。氯吡格雷和普拉格雷是噻吩并吡啶前体药物，需转化为活性代谢产物与P2Y12受体不可逆结合[7]。氯吡格雷的转化过程需要至少两个细胞色素P依赖步骤，而与此途径相关的酶类（尤其是CYP2C19和CYP3A4）的突变是导致机体对氯吡格雷的敏感性个体差异性大的重要原因[7]。相反，与氯吡格雷相比，机体对普拉格雷的敏感性个体差异小，它能够更快速且稳定地转化为其活性产物，所以，此药物为一种更快更强有力的血小板活性抑制剂[8]。替格瑞洛属于抗血小板药物新家族的一员，属环戊基-三氮唑-嘧啶类，能够直接可逆地与P2Y12受体结合，与氯吡格雷相比，它也可称作更快更强效的血小板活性抑制剂[6-8]。

CURRENT-OASIS 7试验随机选取了25 086例ACS患者分为氯吡格雷高剂量组（600 mg负荷剂量，随后150 mg/d，6 d后改为维持剂量75 mg/d）和低剂量组（负荷剂量300 mg，随后75 mg/d），两组间30 d主要缺血性终点事件（包括心源性死亡、MI或卒中）发生率相似，而高剂量组严重出血发生率更高[9]。在17 263例接受PCI患者的亚组分析中，高剂量氯吡格雷组中主要缺血性终点事件发生率下降了15%，而该结果未在统计学检验的指定阈值范围内[10]。因此，在给予最初负荷剂量后，绝大多数患者接受75 mg/d的维持剂量至少一年。TRITON-TIMI38研究随机选取13 608例ACS择期行PCI患者分为两组，一组给予氯吡格雷，术前300 mg负荷量，术后75 mg/d维持至1年；另一组给予普拉格雷，术前60 mg负荷量，术后10 mg/d至1年。平均随访14.5个月，与氯吡格雷相比，普拉格雷降低了心血管源性死亡、MI或卒中以及支架内血栓的发生率（9.9%vs. 12.1%；P＜0.001）[11]，遗憾的是，普拉格雷在有短暂脑缺血发作（TIA）或卒中史人群中存在一定害处（HR=1.54；95%CI：1.02～2.32）且在年龄≥75岁或体重≤60 kg的人群中无任何益处[11]。无禁忌证患者PCI后10 mg/d服用一年。PLATO研究随机选取了18 624例ACS患者，分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，中位随访了277 d[12]。61%的患者接受了PCI，结果显示与氯吡格雷相比替格瑞洛降低了12月随访期间血管性死亡、MI或卒中发生率（9.8%vs. 11.7%；P＜0.001）和全因死亡率（4.5%vs.5.9%；P＜0.001）及支架内血栓发生率。副作用：替格瑞洛与非冠状动脉旁路移植技术（CABG）相关性主要出血发生率的升高，呼吸困难（13.8%vs. 7.8%）、及室性停搏持续≥3 s有关。接受替格瑞洛治疗的患者在与阿司匹林联用时，应使用低剂量阿司匹林（75～100 mg/d）。PCI术后建议服用90 mg/d，2/d服用一年。

3 双联抗血小板治疗（DAPT）研究进展

DAPT的疗程一直是被关注的热点话题。根据CURE、CREDO、TRITON-TIMI38及PLATO四项关键的大型试验结果，ACS尤其是接受PCI的患者推荐使用DAPT的疗程为12个月。OPTIDUAL研究入组1385例进行PCI置入DES的稳定性冠心病或ACS患者，所有患者应用阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗1年后，且未发生MACCE或出血事件的患者，随机分为两组：停用氯吡格雷仅应用阿司匹林组和继续双联抗血小板组。继续随访36个月，结果显示：延长DAPT与阿司匹林单抗组之间在主要终点（死亡、心肌梗死、卒中及严重出血组成的复合终点）发生率方面无显著差异（P=0.17）。缺血事件事后分析显示出获益迹象，延长DAPT组事件发生率为4.2%，阿司匹林单抗组为6.4%（P=0.06）。研究者表示，OPTIDUAL是一项优效性试验，结果并未发现延长双抗治疗的优势[13]。ISAR-SAFE研究[14]纳入了4000例患者观察药物洗脱支架（DES）置入术后双联抗血小板治疗6个月和12个月的净临床获益相似。

但是PEGASUS-TIMI54研究共纳入了21 162例心肌梗死发病在1～3年内的患者。全部患者接受低剂量阿司匹林治疗，并按1:1:1比例随机分配使用替格瑞洛90 mg、60 mg和安慰剂，2/d。主要疗效终点是心血管死亡、心梗或卒中的复合终点。主要安全终点是TIMI大出血事件。平均随访33个月。3年时替格瑞洛90 mg组的主要终点事件发生率为7.85%，60 mg组为7.77%，安慰剂组9.04%。与安慰剂组相比，替格瑞洛90 mg组（HR=0.85；95%CI：0.75～0.96）与60 mg组（HR=0.84；95%CI：0.74～0.95）的主要疗效终点发生风险较低。研究发现替格瑞洛组的TIMI大出血发生率较高（90 mg组，2.6%；安慰剂组，1.06%；P＜0.001；60 mg组，2.3%；安慰剂组，1.06%；P＜0.001）。替格瑞洛90 mg组的颅内出血或致命性出血发生率为0.63%，60 mg组为0.71%，安慰剂组为0.6%，均无统计学差异。对于既往MI的稳定冠心病患者，评估出血风险较低的人群，推荐替格瑞洛使用时长可长达3年。60 mg作为替格瑞洛的一个新的剂量类型，有望在更多人群中带来获益。

接受PCI同时又需口服抗凝药的患者向我们提出了极富挑战性的临床难题。WOEST试验随机选取了573例接受“双联疗法”即口服抗凝药加氯吡格雷（75 mg/d）或“三联疗法”即口服抗凝药、氯吡格雷和阿司匹林（80 mg/d）[15]。在1年随访中，“双联疗法”组降低的出血事件具有统计学意义，且不伴随MI、靶血管再重建（TVR）、卒中和支架内血栓的增加。与“三联疗法”组相比，“双联疗法”组中死亡率的下降也具有统计学意义。RE-DUAL PCI™[16]入组了2725例行PCI伴支架置入的成年非瓣膜性房颤患者。随机分配到110 mg或150 mg达比加群（2/d）+氯吡格雷/替格瑞洛双联治疗组，或华法林+氯吡格雷/替格瑞洛+阿司匹林（≤100 mg，1/d）三联治疗组。观察30个月，平均随访14个月。结果显示主要终点（大出血和临床相关的非大出血事件）发生率两个剂量的达比加群双联治疗组大出血（采用ISTH或TIMI的大出血定义单独分析）和总出血发生率均低于华法林三联治疗组。关键次要终点（死亡、MI、卒中、全身性栓塞和计划外血运重建复合终点）观察到的事件发生率相似，各组间严重不良事件发生率差异无统计学意义。与华法林相比，新型口服抗凝药（NOAC）治疗的出血并发症发生率更低。因此，在抗血小板和抗凝联合方案中，NOAC是一个更优的选择。

PIONEER AF-PCI[17]试验纳入2124例置入支架的房颤患者，研究结果提示低剂量利伐沙班（15 mg 1/d）+P2Y12受体抑制剂和极低剂量（2.5 mg，2/d）利伐沙班+阿司匹林+P2Y12受体抑制剂的联合抗栓治疗方案较传统的三联抗栓治疗，明显降低出血事件发生率，而主要有效性终点心血管死亡、MI或卒中三组无统计学差异，支架内血栓发生率也无明显区别。研究提示，基于利伐沙班的双联或三联抗栓治疗方案出血发生率明显低于传统的三联抗栓方案。然而，由于研究样本量导致的统计学效力不足，尚不能得出有效性不劣于或优于华法林为基础的三联抗栓方案的结论。

4 展望

在应用药物干预前，对PCI治疗的冠心病患者应注重对危险因素的控制和生活方式的改变。而DAPT即阿司匹林加一种P2Y12抑制剂是PCI后改善支架相关预后的最佳内科治疗方案，阿司匹林需低剂量（75～100 mg，1/d）终生服用，PCI后双联抗血小板疗程目前的共识仍为12个月，但对高危患者（如糖尿病、左主干病变）可考虑延长至更长，但仍需更多循证医学证据。对出血高危患者，尤其是植入第二代药物支架双抗治疗可缩短至6个月，双抗治疗时间一定要个体化。