SYRCLE动物实验系统评价研究方案简介

姜彦彪，陈静红，曾宪涛，邝心颖，陈昊，耿劲松，李博，刘雅莉，马彬,8

动物实验在基础研究中扮演重要的角色，其结果对下一步设计和实施临床研究具有重要参考价值，但由于部分临床前动物实验所获的结论常未经严格评估就作为开展临床研究的支持证据，其远期效果不佳，导致临床研究和药品上市后撤出的代价极大[1,2]。因此，有必要对动物实验进行系统评价（Systematic Review），为后续临床研究的开展提供可靠证据。因为通过对动物实验进行系统评价，一方面可后效评估动物实验，回顾性比较动物模型是否使用得当；另一方面可降低动物实验结果引入临床的风险，增加估计疗效的精度，降低假阴性结果的风险，决定动物实验结果何时可被临床接受，以终止不必要的临床试验，更好地促进动物实验向临床研究转化[3]。

与基于临床研究的系统评价相似，高质量的动物实验系统评价依赖于方法学方面的科学性和严谨性，例如纳入/排除标准的确定、亚组的设置等。而且为减少实施过程中可能产生的偏倚，这些方法学方面的设立不应该受到纳入研究结果的影响，应预先设定。因此，在动物实验系统评价开展之前，预先制定好研究计划书可有效帮助构建和实施系统评价。此外，计划书的注册/发表还可减少对同一选题重复的风险，避免选择性报告，并为同领域研究人员科学学习和评估其系统评价结果提供依据[4]。在临床研究领域，Cochrane协作网提供了临床干预/诊断类系统评价计划书的标准格式，并在Cochrane数据库中预先发布这些计划书[5]，极大的促进了Cochrane系统评价的质量提升。然而，在动物实验领域，虽然CAMARADES（Collaborative Approach to Meta-Analysis and Review of Animal Data from Experimental Studies）已经发布了部分动物实验系统评价计划书，但这些计划书在类型和信息的数量方面尚存在一些差异[6]。因此，荷兰Radboud大学医学院SYRCLE动物实验中心（SYstematic Review Center for Laboratory animal Experimentation）研发、制定和发布了SYRCLE动物实验系统评价研究方案（Systematic Review Protocol for Animal Intervention Studies），即标准化的动物实验系统评价计划书，以促进完整和高质量的计划书的形成[7]。

本文将对SYRCLE动物实验系统评价研究方案进行详细解读，以便为国内学者在制作动物实验系统评价之前制定一个完善和科学的研究方案/计划书提供参考，并为其后续系统评价研究的正式开展和实施提供方法支撑。

1 SYRCLE动物实验系统评价研究方案

1.1 适用范围该研究方案主要针对动物干预性研究，即适用于探讨某种或某些干预手段的有效性和安全性的动物实验系统评价。当然，也可以作为其他类型的动物实验系统评价的参考（例如，二次研究或综述，提供关于疾病模型的使用或机制研究的描述性概述），但有些方面可能不适用或需要修改。

1.2 内容构成研究方案由“一般信息、目的和方法”3个方面的主体内容， 8个方面的子内容（背景、研究问题、检索和纳入研究的确定、文献选择、研究特征信息提取、偏倚风险评估、结果数据收集、数据分析/合成），50个条目共同组成。第一部分（一般信息）：涉及该系统评价的一般信息，包括题目、作者、资金来源/资助方、注册时间和地点等；第二部分(目的)：涉及系统评价的主要和次要目的；第三部分(方法)：涉及到实现这些目的的方法。此外，8个方面的子内容对应于系统评价的不同步骤，分别为：①研究问题（包括背景部分）：涉及条目10-16；②检索和纳入研究的确定：涉及条目17-20；③文献选择：条目21-30；④研究特征信息提取：涉及条目31-36；⑤偏倚风险评估：涉及条目37-38；⑥结果数据收集：涉及条目39-41；⑦数据分析/合成：涉及条目42-50。该计划方案可以从荷兰Radboud大学医学院SYRCLE动物实验中心的网站免费下载（https://www.radboudumc.nl/en/research/radboud-technology-centers/animalresearch-facility），其中文翻译版本亦可参考我们之前发表的研究[8]。

1.3 制定方法该研究方案的制定过程共经历了4个阶段。首先，SYRCLE小组基于Cochrane系统评价计划书的内容、PRISMA清单条目及其自身在制作动物实验系统评价过程中的经验，设计了动物实验系统评价研究方案的初稿。然后，挑选3名动物实验相关科研人员、2名方法学专家、1名兽医和2名临床医生，对其指定的初稿进行全面讨论，以补充和完善所提出的方案初稿。其次，挑选7名已经开展和发表过动物实验系统评价的科研人员，包括2名临床医生、2名博士生、2名相关研究人员和1名学生，对初稿方案进行测试。在具体测试和使用过程中，主要对该方案的实用性、缺失条目、改进可能性和系统评价研究者是否理解各条目内涵4个方面进行意见反馈和修缮。最后，SYRCLE小组与CAMARADES的成员讨论，并与CAMARADES网站上发布的5种计划书格式进行比较，最终完善和确定了SYRCLE动物实验系统评价研究计划书的所有条目和最终格式。

2 SYRCLE动物实验系统评价研究方案内容解读

2.1 一般信息（A部分，条目1-9）这部分主要是关于系统评价管理性相关信息，例如标题、作者和注册信息等。需要指出的是所有的作者和参与者以及其做出的贡献都需要注明，其目的主要是鼓励在系统评价开始实施之前，对其研究团队成员及其专业构成进行全面考虑，以确保后续研究开展的需要。此外，应该在计划书中提到研究的资助来源/赞助者以及潜在的利益冲突，因为这可能会影响系统评价的结论。另外，计划书中还要注明其注册信息，特别是系统评价的注册阶段，以确定在系统评价开始实施之前，其计划书是否（或在多大程度上）已经完成。

2.2 研究目的（B部分，条目10-16）该部分主要包括背景和研究问题两个部分，其中目的主要指该系统评价要回答和验证的问题。明确的研究问题主要包括PICO（Population、Intervention、Comparison、Outcome）4个方面，这与基于临床研究的系统评价一样。但不同的是，动物实验系统评价中的“P”不仅指所使用的动物物种或菌株，同时也指疾病模型。

2.3 方法部分（C部分，条目17-50）

2.3.1 检索和纳入研究的确定（条目17-20）为获得尽可能多的动物原始研究，建议至少检索两个文献数据库，同时使用全面的搜索策略，包括使用主题词检索（如MeSH），以提高检索结果的准确性和完整性。这部分的4个条目将有助于设计完善而全面的检索策略，包括主要数据库检索和补充检索来源等。目前，SYRCLE动物实验系统评价小组已经发布了PubMed[9]和Embase[10]数据库中“动物实验”检索策略的过滤器，可供今后动物实验系统评价研究人员参考。

2.3.2 文献选择过程（条目21-30）条目21要求定义文献选择和筛选阶段，并且要求显示每项研究在各筛选阶段的评审人员数量以及分歧解决的方法（条目22）。此外，预先确定纳入/排除标准是减少系统评价偏倚非常重要的措施之一，同时也是评估该系统评价研究问题是否充分明确，以及检索策略是否完整的重要手段。因此，为有效指导如何制定纳入/排除标准，条目23-29强调几个重要的研究方面，包括研究设计类型、疾病模型、干预措施和结局指标的测量等。此外，计划书中还特意要求系统评价实施人员记录排除标准和相应的纳入标准，以防止两者之间有可能遗漏的部分。

2.2.3 研究特征信息提取、偏倚风险评估和结果数据的收集（条目31-41）为了防止在系统评价研究中，选择性使用或报告纳入研究中的信息，SYRCLE动物实验系统评价研究方案要求在其计划书中详细描述信息提取各阶段的细节，这不仅包括与研究特征有关的信息（条目31-36），还涉及到偏倚风险的评估的信息（条目37-38）和结局数据（条目39-41）。

其中，纳入原始研究的特征通常用以评估其外部真实性，而且也是解释Meta分析潜在异质性来源的基础，条目31-36列出需要提取的内容；对纳入研究偏倚风险的评估也是系统评价研究中非常重要的环节，条目37-38进行明确规定，需要详细说明其适用的评估工具，其中SYRCLE偏倚风险评估工具由SYRCLE中心2014年发布[11]，是目前唯一一个专门针对动物实验内在真实性评估的工具[12]，笔者团队也在2014年详细介绍过该评估工具的详细内容[13]。需要注意的是，其他与偏倚有关的特征或研究细节有可能不被包含，需要专门添加或省略（如对体温的适当控制，利益冲突等）。对于结果数据的收集而言，条目39要求定义需要收集的数据类型，而且条目40-41还要求系统评价作者描述其获得相关数据的方法及其过程。

2.2.4 数据分析/合成（条目42-50）与叙述性的综述相比，系统评价的一个重要特点体现在对个体研究数据的整合，而且最好是以Meta分析的方式进行，但这并非总是可行或合理。因此，条目42-43要求系统评价作者阐述其数据呈现形式，以及实施Meta分析的合理性。如果可行，条目44-45还要求系统评价作者预先设定Meta分析的重要细节，包括统计分析模型，评估异质性的方法等。预先确定Meta分析的方法细节可以减少不适当的事后分析和选择性报告偏倚(例如，只报告显示阳性结果)。在动物实验Meta分析中，这种风险比临床Meta分析要高，因为前者的主要目的是探究哪些因素影响整体治疗效果，而不是确定精确的点估计值。

3 SYRCLE动物实验系统评价研究方案的注册与发布

该研究方案适用于动物干预性研究的系统评价，而且，已经得到动物实验系统评价研究领域下最主要的两个网络/中心，即CAMARADES和SYRCLE的支持。注册和发布已完成的计划书，是保证系统评价研究方法透明以及判断是否在实施过程中添加或修改部分内容，以及添加和修改的部分是否会导致其结果偏倚的重要文本依据。因为网站注册（或出版）计划书将提供一个永久的、独立的和有日期的公共记录，可以与最终的系统评价结果进行比较。此外，还有助于减少系统评价中选择偏倚（例如对纳入标准的回顾性调整）和选择性报告偏倚（例如仅报告在统计上有差异的亚组），有助于避免发表偏倚（例如仅纳入阳性结果研究）。目前SYRCLE中心也已经与PROSPERO（The International Prospective Register of Systematic Review Protocols for Clinical Studies）咨询小组达成协议，进一步扩展PROSPERO的注册范围，将临床前系统评价的计划书的注册也纳入到其范围。也可通过CAMARADES网站或SYRCLE网站发表其计划方案。

4 总结

干预性动物实验系统评价计划书的制定、预先注册和发布，可促进相关研究人员及时、有效反思该研究方法的科学性，有助于防止其方法学上的局限/缺陷，最小化其可能产生的偏倚风险，有助于提高/促进高质量动物实验系统评价的开展和实施。同时，也可避免不必要动物实验的开展和对实验动物的“浪费”，以及避免对后续临床试验参与者进行不必要的、无效的、甚至有害的研究。