紫外线致非黑色素瘤皮肤癌的作用机制研究进展*

唐洪波 综述，梁俊琴审校

830054 乌鲁木齐，新疆医科大学 研究生学院(唐洪波)；830002 乌鲁木齐，新疆维吾尔自治区人民医院 皮肤科(梁俊琴)

皮肤癌是白种人中最常见的癌症形式之一，占所有诊断癌症的4%～5%，并且这一数字仍在不断上升[1]。皮肤癌大致分为两类：非黑色素瘤皮肤癌(non-melanoma skin cancer，NMSC)和黑素瘤。最常见的NMSC是基底细胞癌(basal cell carcinoma，BCC)、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)和光化性角化病(actinic keratosis，AK)[2]，其中BCC和SCC分别占 NMSC的 70%和 25%[3]。NMSC 具有不同的生长和转移能力，BCC 和 SCC 都有良好的预后，尤其是在发病早期就能检出并予以治疗的情况下。BCC恶性程度低，局部侵袭、组织破坏、复发和转移的能力有限；而SCC的可变转移率为0.1%～9.9%，占NMSC死亡人数的75%[4]。目前手术切除仍然是首选治疗方法，其他很多替代方法可用于治疗 NMSC，包括光动力疗法、冷冻疗法、局部外用5%咪喹莫特和3%双氯芬酸钠[5]，但是这些治疗方法在受NMSC影响的区域(如嘴唇和脸部)或多或少都影响美学效果。皮肤癌的主要类型都与紫外线辐射相关，紫外线辐射导致DNA损伤和基因突变，随后导致皮肤癌，因此应以预防紫外线辐射为主[6]。现对近年来紫外线致NMSC的作用机制作一综述。

1 紫外线的特性

皮肤作为机体的第一道屏障，最先接触到各种外界的有害因素，其中长期受到紫外线的照射是引起皮肤肿瘤的重要因素。辐射到地面的紫外线主要有中波紫外线(ultraviolet B，UVB)和长波紫外线(ultraviolet A，UVA)，波长为290～320 nm 的UVB具有致突变性，其中293nm的UVB作用最强[7]。UVB能被DNA吸收，直接损伤DNA，损伤后的DNA可发生错误的无限制修复，引起原癌基因和抑癌基因的突变，导致肿瘤的形成[8]。

2 紫外线辐射对皮肤肿瘤的影响

紫外线辐射(ultraviolet radiation，UVR)可以直接损伤细胞和引起免疫功能的改变，从而对皮肤产生破坏作用。研究发现，UVR主要引起DNA损伤(环丁烷嘧啶二聚体的形成)、基因突变、免疫抑制、氧化应激和炎症反应，而这些结果都在皮肤的光老化和皮肤癌的发生中起着重要作用[9]。除此之外，UVR还可导致TP53肿瘤抑制基因发生突变。肿瘤抑制基因TP53可以调节细胞周期，其产物对诱导细胞凋亡和维持正常细胞起着重要作用;TP53还可以监测基因组的完整性，如果细胞DNA受损，TP53会激活细胞周期检查点并留出足够时间来修复受损的DNA[10]。如果TP53基因被UVR诱发突变,它们将不再能够帮助DNA修复过程，从而导致细胞凋亡失调、突变的角质形成细胞增殖和皮肤癌的发生[11]。UVR不仅会直接诱发DNA损伤，还会通过产生自由基和紫外线诱导的免疫抑制间接诱导DNA损伤。有研究表明[12]，UVB诱导的免疫抑制的主要免疫靶位是皮肤朗格汉斯细胞(Langerhans cells,LCS)，而LCS是表皮最重要的抗原提呈细胞，为UVB诱发皮肤免疫抑制的关键所在。LCS很大程度上受到UVR的影响，这导致它们在表皮中形成树突状网络的功能丧失[13]。受到UVR后，LCS 迁移到淋巴结，通过激活产生白细胞介素(interleukin,IL)-4的自然杀伤 T 细胞表现出免疫抑制活性。此外，紫外线损伤的 LCS 可以诱导调节性T细胞产生IL-10，而IL-10也是一种免疫抑制细胞因子。据报道，由于角质形成细胞和真皮成纤维细胞产生的IL-33刺激皮肤中的肥大细胞(mast cell,MC)对UVR的反应增加，导致引流淋巴结B细胞区域中MC的数量增加，刺激产生 IL-10 的B细胞，从而发挥出调节性免疫抑制功能[14]。有研究者发现，MC在UVB诱导的小鼠全身免疫调节中起关键作用，50%免疫抑制所需的UVB剂量与MC数呈线性关系[15]；此外，研究者们在BCC患者中也发现MC显著增加。据此推测，人体内的MC可以在UVB诱导下引起免疫抑制，并为皮肤肿瘤的发展创造环境[16]。另一项研究表明，正在接受免疫抑制治疗的肾移植受者会出现免疫抑制增加免疫监视降低，因此，他们更容易患癌症，特别是皮肤癌(90%是NMSCs)，如果这些人有UVR暴露并且是浅肤色的人群，那么这些人更易患皮肤癌[17]。由此可见，紫外线与皮肤肿瘤的发生发展密切相关。

3 紫外线致非黑色素皮肤癌的作用机制

3.1 紫外线与BCC

BCC是非黑素瘤皮肤癌中最常见的恶性肿瘤，约占白种人皮肤癌的2/3。BCC很少转移或导致死亡，但它可以引起局部侵袭和组织破坏。BCC与暴露于UVR密切相关，通常发生在50岁以上皮肤白皙的老年人的阳光暴露部位，并且从未出现在粘膜，男性比女性更易受累[18]。紫外线诱导体细胞点突变导致BCC的发生，并且BCC的基因突变模式与UV诱导的DNA特征性突变一致，即UVB和UVA可诱变DNA，通过环丁烷二聚体和嘧啶(6-4)光产物产生UV标志性置换(C→T，CC→TT)[19]。另外，BCC发病机制主要涉及几种肿瘤抑制基因和原癌基因，包括TP53肿瘤抑制因子、RAS原癌基因家族的成员，以及Hedgehog(HH)途径的跨膜受体蛋白(PTCH1)和G蛋白偶联受体样蛋白(SMO)[20]。HH途径的异常激活代表了BCC发病机理中的分子驱动因素，其中大多数BCC携带体细胞点突变，主要是紫外线诱导的[21]。导致BCC的第二个因素是TP53基因的失活，在研究BCC发病机制的小鼠模型中，TP53的缺失增加了SMO表达，上调HH途径活性，最终使小鼠滤泡间角质形成细胞经UV诱导突变形成BCC[22]。因此，BCC所涉及的风险因素中，UVR被认为是最重要的风险因素。事实上，80%的 BCC 出现在暴露在阳光下的区域，尤其是头部和颈部[23]。在最近的一项研究中，Powers 等[24]发现与未晒太阳的皮肤相比，线粒体 DNA(mito-chondrial,mtDNA)由于暴露于UVR而遗失了大部分遗传密码的特定部分；另一些研究则已经证明 mtDNA4977 和 mtDNA3895 缺失在阳光照射区域更常见，在阳光照射的BCC 皮损中mtDNA4977 的基因组缺失多达三倍，而mtDNA4977缺失已被证明是发展为NMSC可能的风险指标。总之，间歇性UVR在BCC的发病机制中起了不可忽视的作用[25-27]。

3.2 紫外线与皮肤鳞状细胞癌

皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，CSCC)是皮肤肿瘤中最常见的疾病之一，其发病率仅次于BCC，位居皮肤癌的第2位。流行病学调查显示[25]，CSCC的发病率在全球范围内呈现上升趋势，约占NMSC的20%，且发病年龄呈现年轻化趋势。有文献表明，在这些年轻人中，多数是由于过度UVR引起皮肤组织代谢异常，机体免疫水平降低，从而导致细胞变异并发生癌变[26]。发生CSCC的主要危险因素包括太阳UVR、慢性溃疡、免疫抑制、皮肤慢性炎症和人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染[27]。暴露于UVR是CSCC最重要的危险因素，UV暴露可诱导表皮角质形成细胞的TP53发生突变，导致TP53的肿瘤抑制功能的失活[28]。突变的TP53等位基因失活使角质形成细胞对凋亡产生抗性，这是CSCC进展中的重要因素之一。Liu等[29]研究表明，TP53是细胞周期的重要调控因子，CSCC的TP53信号通路失调增加了肿瘤细胞的增殖，当角质形成细胞受到UVB损伤后，TP53失去了对细胞周期的正常调控。CSCC进展中的另一个早期因素是NOTCH1的功能丧失突变[30]，并且TP53的失活也可导致NOTCH1表达的下调。最近，Peckering等[31]人在UVB所致CSCC中发现了驱动基因的突变，包括NOTCH1、NOTCH2、HRAS、EGFR和PIK3。另外，UVB导致表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)途径的失调也涉及CSCC发病机制。Ratushny等[28]发现，EGFR在进展为侵袭性和转移性CSCC的过程起了重要作用，EGFR抑制剂可单独使用或与化学疗法(和/或)放射疗法组合使用治疗侵袭性和转移性CSCC[32]。因此，TP53基因突变和NOTCH1功能丧失突变在UVB诱发CSCC的过程中起着重要作用。90%以上的CSCC中存在着UV辐射诱导的TP53基因突变，过度的慢性UVR是引起CSCC的最主要因素[33]。

3.3 紫外线与AK

AK主要发生在面部、颈部和手臂等经常暴露在阳光下的区域，由于部分AK会演变成SCC，故被认为是癌前病变。其主要发生在老年男性和长期暴露于UVR的免疫抑制个体中，全球患病率为11%～25%。研究表明，Fitzpatrick皮肤类型I和II的个体更可能患AK[34]。男性AK患病率高于女性，这可能与男性阳光照射更多有关[35]。AK的形成机制主要与氧化应激、免疫抑制、炎症、细胞生长改变(增殖和失调)、凋亡受损、诱变和HPV有关[36]。UVR是AK主要致病因子，UVA和UVB可引起细胞的DNA和膜脂产生一系列结构性损伤，从而导致整体炎症的产生[37]。UVA能更深入地渗透到真皮，通过产生羟基自由基(OH)、超氧化物(O2-)、过氧化氢(H2O2)和单线态氧等活性氧(reactive oxygen species，ROS)引起毒性损害。ROS能与蛋白质、膜脂质、糖类和DNA碱基发生反应，导致细胞生长凋亡失调，从而产生炎症等生物反应。炎症引起巨噬细胞和中性粒细胞的浸润，前列腺素，肿瘤坏死因子和白细胞介素的增加，这些物质反过来产生更多的ROS并通过正反馈环引发更进一步的损伤[38]。另外UVA产生的羟基自由基可直接损伤DNA。UVB直接对DNA造成的损害是通过取代胞嘧啶和胸腺嘧啶碱基来起作用，导致TP53基因发生突变，该基因产生TP53蛋白，在损伤的情况下可以防止细胞复制，并促进细胞凋亡等生物效应[39]。除直接对DNA的损害，UVB也能促进ROS的产生，尤其在使用免疫抑制剂的器官移植患者和艾滋病患者中也可以观察到ROS，由于皮肤免疫监视的缺失，导致发育不良的角质形成细胞增殖而形成AK，并且这类患者发展成高死亡率的NMSC的倾向更强[40]。目前可以采取的最好和最便宜的措施仍然是教育和预防过量的UVR。

4 结 语

光线与皮肤健康关系密切，由于光线中的UVA和UVB是太阳紫外线的主要成分，人们在日常生活中与之接触不可避免，它对皮肤的影响应受到越来越多的关注。近年来对紫外线致非黑色素瘤皮肤癌的机理研究发现其与多种因素相关，由于研究手段及研究对象的限制，紫外线致非黑色素瘤皮肤癌的确切机制还不清楚。而这一机制的明确对光致皮肤癌的预防治疗将有重要的意义。深入研究UVR相关性非黑色素瘤皮肤癌形成机制,对于指导紫外线防护、预防和治疗紫外线相关非黑色素瘤皮肤癌有着重大的意义。

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