心脏骤停患者心肺复苏后神经系统的评估和监测

吴远斌，李双磊，吴 扬，龚志云，王 嵘，高长青

数据表明美国院外心脏骤停（cardiac arrest，CA）的发生率为 110.8／10 万，生存率为 10.6%［1］。尽管CA患者救治措施的不断优化，然而，仅仅不到1／3幸存者神经功能恢复［2］。欧洲注册数据显示，院外CA的发生率为80／10万，10%患者存活至出院，仅有5%可以获得完全的神经功能恢复［3］。在中国每年有超过50万人发生CA，而出院生存率只有1.3%，获得良好神经功能恢复的只占 10.2%［4］。 CA后缺血缺氧性脑病是制约患者存活率的关键因素。长久以来对脑保护策略的探索从未止步，目前诱导低温治疗是唯一被证实可以改善患者神经功能预后提高生存率的措施［5－7］。自主循环恢复后昏迷的患者神经功能评估与预后判断是临床决策的重要依据。然而神经功能维护策略尚且未形成统一的治疗标准，因此，深入探讨CA后缺血缺氧脑损伤的机制，神经功能预后判断指标以及神经功能维护的方法，对于改善患者预后具有重要意义。

1 CA后缺血缺氧对脑损伤的作用机制

缺血缺氧性脑病是导致CA患者死亡和神经功能预后不良的主要原因。缺血缺氧脑损伤的病理生理机制十分复杂，目前研究认为缺血缺氧后脑损伤机制包括两方面：CA后脑血流灌注停止造成的原发性损伤；以及心肺复苏后脑血流灌注恢复造成的二次损伤（即缺血－再灌注损伤）。

1.1 原发性损伤机制 大脑耗氧量占全身的20%～25%，是对缺氧缺血最敏感的器官。CA后的数分钟内，神经细胞先是能量耗竭线粒体功能异常，继而细胞水肿最后细胞坏死、凋亡。在这个病理生理过程中，神经细胞Na＋－K＋泵功能障碍，细胞内钙超载以及细胞自噬和凋亡的激活等扮演着重要的角色。

1.2 继发性损伤机制 继发性神经功能损伤通过复杂的病理生理机制作用产生。①微血管功能障碍引发脑水肿：血管内皮功能不全，血脑屏障破坏，微血栓形成，造成脑部微循环血流灌注不足，氧供不足。②自由基损害：神经细胞再灌注后自由基大量生成，激活细胞裂解酶，导致神经元的坏死和凋亡。③细胞内钙超载：激活神经元内多种蛋白酶和脂肪酶，破坏神经元的结构和功能，引发神经元的坏死和凋亡。④兴奋性氨基酸细胞毒作用：脑组织在缺血、缺氧时，谷氨酸的释放增多，过度激活谷氨酸受体而发生细胞毒性作用。

2 神经电生理监测

神经电生理监测可以直接反映神经元活性，诱导低温治疗对检测结果几乎没有影响，可提供连续生理信号，用以指导临床决策。

2.1 连续脑电监测（continuous electroencephalogram monitoring，cEEG） cEEG是基于不同的波形特征对神经功能进行评估的，可提高CA复苏后昏迷患者早期预后判断水平。如出现电静息（没有可识别的脑电活动）、低电压（振幅小于20 μV）、爆发抑制和癫痫样放电，预示不良的神经功能结局［8］。Farid对CA复苏后昏迷患者的研究认为爆发抑制和非惊厥性癫痫用于神经功能预后判断的敏感度和特异度均达到了100%，cEEG展现出良好运用前景［9］。

2.2 振幅整合脑电图（amplitude integrated electroencephalogram，aEEG） aEEG是一种基于波幅分析的神经功能监测方法。其在CA复苏后昏迷的患者中有较高的早期阳性和阴性预测价值。Kazuhiro回顾研究分析了70名接受低温治疗的院外CA患者，结果显示患者自主循环恢复24 h内用连续正常的脑电波形预测神经功能预后良好的敏感度和特异度均很高［10］。

2.3 脑电双频指数（Bispectral index，BIS） BIS 是公认的麻醉深度监测方法，同时对于神经功能监测具有很高的阳性预测价值［11］。一项前瞻性研究表明，CA患者自主循环恢复后24 h，用BIS＝0判断神经功能预后不良的阳性预测值为100%，阴性预测值为 55%［12］。

2.4 诱发电位（evoked potential，EP） EP 可识别不同神经功能通路损伤情况，结果不易受镇静剂和人体内环境变化影响。体感诱发电位（somatosensory evoked potential，SSEP）的研究最为深入，不但可用于低温治疗复温后神经功能的监测，还可以在低温治疗期间进行监测。刺激正中神经后检测不到双侧N20波形，则提示患者神经功能预后不良，且在不同的时间点进行观测，结果具有高度一致性［13－14］。 脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）也受到研究人员的关注，Fabio等人对65名患者研究后发现BAEP判断神经功能预后不良的敏感性为60%，特异度为71%，但其单独作为预后判断指标的价值还有限［15］。

2.5 脑细胞电生理监测 脑细胞电生理监测可以评估丘脑皮层的网络的完整性，同时可以从细胞层次研究心肺复苏后缺血缺氧脑损伤和脑保护机制［16］。主要包括局部场电位信号和单个／多单元电位信号，尚需对其临床运用价值进一步验证［8］。

3 生物标志物

3.1 神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE） NSE目前广泛用于评估CA复苏后昏迷患者神经功能预后。Nielsen的研究［17］表明持续升高的NSE水平是神经功能预后不良的强预测因子，同时论证了目标温度管理无论是33℃或者36℃，对其检测水平影响不大。但是对于判断神经功能预后的截断值还没有定论：韩国仁济大学的数据显示，用31.03 μg／L作为NSE 在 CA 后昏迷48 h神经功能预后判断的截断值敏感度为83.9%，特异度达96.9%［18］。 Claire Roger 的研究［19］提示 CA 后 72 h NSE大于28.8 μg／L患者6个月的神经功能预后差，ROC曲线下面积为0.92。NSE是评价心脏骤停后神经学结果的公认的生物标志物，但其可靠性受到样本的储存和测量方法的影响［20］，通过对其检测方法和样本采集方案进一步规范有助于今后的推广应用。

3.2 S－100β S－100β 是一种反映脑损伤的血清标志物，可在早期有效评估神经功能预后，敏感度特异度优于NSE［21］。Stammet等人对687名患者的研究表明低温治疗目标温度的设定不影响S－100β的临床相关性，最佳的预测时间窗是在CA后 24 h内［22］。由于S－100β用于判断神经功能预后的截断值（cut－off point）波动范围较大，其检测结果的标准化和通用性还有待进一步规范［23］。

3.3 Tau蛋白 Tau蛋白是一种分布在中枢神经系统内的糖蛋白，其水平升高与CA患者的不良神经功能预后密切相关。Mattson证实了Tau蛋白与CA后6个月的不良预后相关，预后不良组的血清Tau蛋白均值水平为38.5 ng／L而神经功能预后良好组的血清Tau蛋白均值水平为1.5 ng／L。其预测效能比NSE更佳，提示在今后的临床实践中要注意这一指标的应用价值［24－25］。

3.4 微小RNA 微小RNA（microRNA）在循环血中的含量变化与心肺复苏后昏迷患者的神经功能预后的相关性已有报道［26－28］。 Devaux在研究中发现，循环血中低水平的miR－122－5p与神经功能预后不良相关。通过进一步的多变量回归分析显示miR－122－5p可以作为心肺复苏后患者的独立预测因子［29］。除此之外 miR－21、miR－124、miR－208b和 miR－499-5p等miRNA在循环血中的含量变化与CA后的神经功能预后的相关性也得到阐明［30］。

4 神经影像学检查

4.1 电子计算机断层扫描（computerized tomography，CT） CT用于CA复苏后昏迷患者评估，不仅可以提供脑水肿等神经功能不良预后指标，还可以排除由于颅内出血等造成CA的原因。评价方法为计算基底节区的灰质白质比（gray matter to white matter ratio，GWR）［30］。 研究证实，在接受低温治疗的CA患者中，GWR＜1.16预示神经功能的不良结局。另一项研究证实在CA后24 h内行颅脑CT检查，GWR＜1.22预示神经功能的不良结局。GWR用于预后评估的临界值受头颅CT完成的时间和患者的治疗方案的影响尚无统一的标准。

4.2 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）MRI对于缺血缺氧性脑损伤的检出更为敏感。扩散加权成像（diffusion－weighted imaging，DWI）可早期发现缺血性脑损伤，其中表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）降低与不良神经功能预后密切相关，研究［31］证实 ADC值在10%的脑容量中低于 650×10－6mm2／s，预示不良神经功能预后。 弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）中全脑白质各向异性分数（white matter anisotropic fraction，WWM－FA）在CA患者神经功能预后评价中有很高的特异度。一项多中心研究［32］发现，若WWM－FA值低于0.91，判断不良神经功能预后的敏感度为89.7%，特异度为 100%。通过 ROC曲线比较，WWM－FA的判断准确性高于其他的成像模式。

5 神经系统查体

神经系统查体是评价CA后昏迷患者预后的重要依据［33］，判断的指标包括脑干反射（角膜反射消失，瞳孔对光反射消失），运动反射（对疼痛刺激无运动反应或者出现异常伸肌运动反应）以及是否发生肌阵挛。

5.1 双侧瞳孔对光反射 自主循环恢复后72 h双侧瞳孔对光反射消失是神经功能预后不良的强预测因子，特异性高。自主循环恢复后72 h角膜反射消失预示神经功能预后不良，然而自主循环恢复后72 h角膜反射存在对于神经功能预后良好判断阳性预测值仅为60%。值得注意的是，引入诱导低温治疗后，角膜反射和瞳孔对光反射仍可作为预后评价的良好指标，但是运动反射受到镇静、镇痛和肌松药物等的影响，不能在早期有效地应用于预后判断［34］。

5.2 格拉斯哥昏迷指数评分（Glasgow coma index score，GCS－M） GCS－M 评分被用于神经功能预后评估，评分≤2，提示预后不良，敏感度可达92%，但存在假阳性率高的问题，尚不能作为一个独立的评判因素，必须与其他指标联合评判［35］。

5.3 肌阵挛的发生 肌阵挛的发生在诸多研究中都证实能够很好地判断不良神经功能预后，不论是在诱导低温治疗阶段或是已经复温的转态，然而，也有研究报道发生过肌阵挛的患者也有最终神经功能恢复的报道［36］。

6 展望

心脏骤停复苏后神经功能评估方法各有优势与不足。神经系统查体以其简便易行特点，仍将成为临床评估的基础，然而在诱导低温治疗条件下其预测效能大为降低。影像学检查也受制于检测的时限性，无法提供患者病情动态信息，必须结合其他指标综合判断。血清标记物的检测操作方便，但各个机构检测方法和参考值范围尚无统一标准，还未全面推广。临床EEG可对患者的神经功能变化进行连续多参数数字化分析，克服人为评判的主观干扰，早期可实现对患者的神经功能预后的准确评估。今后要在人群中对其效能进行进一步论证，提高评估的准确性，更好服务于临床实践。

心肺复苏后昏迷患者的准确评估与精心维护极大改善其总体生存率和神经功能预后。角膜反射、瞳孔对光反射仍然作为临床评估的基础，具有很高的效能。EEG以其床旁操作的便捷性，直接反映神经功能的敏感性，数据量化处理的准确性必然会更广泛地运用在临床实践中。生物标记物的检测的逐步标准化将推动其更广泛的使用和提升其预测效能。单模式策略评估的准确性有一定的局限性，采取多模态的联合评价方法，整合临床查体，电生理检查，生物标记物检测和神经影像学信息可提供更具敏感度和特异度的决策依据。相信随着科学研究与临床实践的进展心肺复苏后昏迷患者的预后将会有质的飞跃。