妊娠期卵巢肿瘤标记物测定的临床价值*

袁江静综述，王玉东审校

妊娠合并附件肿块的发病率为0.2%～2%，其中大约1%～6%为恶性[1]，妊娠期卵巢癌的发生率为1/15 000～1/32 000[2]，是妊娠期发病率最高的五大肿瘤之一。近年来妊娠期卵巢肿瘤发生率呈上升趋势，这可能与产前常规B超检查的广泛应用及生育年龄的普遍提高有关。卵巢肿瘤标记物检测是一种简便而又无创的检查手段，检测血清中的卵巢肿瘤标记物有助于卵巢肿瘤的诊断、良恶性鉴别、疗效评估和术后随访。然而大部分肿瘤标记物是与肿瘤相关而非肿瘤特异，经常在良性疾病或生理状况下出现升高的情况，并且这些标记物也容易受到妊娠生理水平的影响，部分癌胚抗原类标记物还与胎儿发育、分化和成熟的生物功能相关，可能会随着孕周而波动。此外，目前暂无有关妊娠期卵巢肿瘤的诊治指南。因此，本文对妊娠期卵巢肿瘤标记物现有的相关文献进行总结，以期提高对妊娠期卵巢肿瘤的早期诊断，改善母儿预后。

1 上皮来源肿瘤标记物

1.1 CA125

CA125是目前应用最广泛的上皮性卵巢肿瘤标记物，为一种大分子跨膜糖蛋白，已被美国FDA批准用于监测上皮性卵巢癌患者对治疗的反应。CA125是在孕期研究最多的肿瘤标记物，但不同研究的结果并不一致。目前普遍认为，CA125水平在孕早期最高，孕30～40天时开始上升，孕35～60天时达峰值[3]，最高可达550U/mL，孕中期和孕晚期降至阈值以下并且维持低水平直至分娩。然而，也有少数研究报道孕中期血清CA125可升至73U/mL，并且发现孕晚期CA125也会升高，最大值为2 419.7U/mL[4]。

在孕期，CA125在蜕膜细胞、羊水、羊膜细胞中的水平偏高，在脐带血中的水平明显偏低，提示蜕膜和羊膜细胞(非胎儿)产生并分泌CA125至羊水中[4]。另外妊娠时测得的CA125的分子量明显高于卵巢肿瘤时测得的，提示不同组织产生的CA125或者其糖蛋白代谢并不相同[5]。血胎屏障屏障阻止了大分子量的CA125通过基底膜，因此在羊水中和母体血清中的CA125浓度明显不同；而一旦该基底膜被破坏，血胎屏障渗透性提高，就会导致羊水中的CA125大量进入母体循环。在孕早期母体较高水平的CA125可能由于胎盘的形成过程中滋养层侵入蜕膜层所致；在孕晚期，特别是产褥期，可能是因为胎盘从子宫剥离使得蜕膜中的CA125进入母体循环，使得母体血浆CA125水平升高[6]。Amampai等[7]报道健康妊娠女性孕早期CA125的均值为16.44(5.94～77.54)U/mL，孕中期为16.76(5.26～35.81)U/mL；一项来自1 006例中国健康妊娠女性的血清CA125检测提示[8]，非孕的阈值(<35U/mL)只适合孕中期，而孕早期和晚期分别有70.6%和42.9%的妊娠女性血清CA125水平高于35U/mL。因此，孕早、晚期的阈值有待大样本研究重新核定，若此时发现CA125升高，不应随意怀疑肿瘤性质，引起孕妇及家属的恐慌，需结合影像学如B超及核磁检查，随访CA125水平的波动更有意义；孕中期可采用非孕的阈值 (<35U/mL)评估。

1.2 HE4

HE4是一种源于人类附睾蛋白的抗原，为浆液性和子宫内膜样卵巢癌患者的WFDC2基因过度表达的产物，美国FDA已于2008年批准HE4检测用于监测上皮性卵巢癌患者的疾病复发或进展。一项针对67例健康妊娠女性血清样本的研究发现[9]，妊娠各期的血清HE4中位值没有明显差异，早期、中期和晚期妊娠女性血清HE4水平的第95百分位数分别是49.6pM、35.1pM和50.2pM，妊娠总体HE4中位值显著低于健康非妊娠绝经前女性(30.5pMvs46.6pM)；该研究的作者认为，妊娠期母体血浆HE4水平降低可能是因为肾脏滤过率增加所致。Wang等[10]研究结果提示，孕早、中期(包括先兆流产组)测定HE4水平比CA125更稳定，孕早、中期的HE4水平与非孕期水平无显著差异，孕早期37.8 (34.9～42.6) pmol/L, 孕中期 39.5 (36.0～43.7)pmol/L，非孕期41.3(36.1～44.9)pmol/L(P>0.05)，孕晚期 45.9 (40.4～52.0) pmol/L略高于非孕期水平；而对于CA125的测定则发现孕早期升高最明显，其次为孕晚期，只有孕中期和非孕水平无显著变化；在先兆流产组HE4水平较早孕和非孕水平无差异，而CA125水平则显著高于早孕和非孕水平。因此，相对于可能在孕期出现假阳性的CA125而言，HE4是孕期相对稳定可靠的卵巢肿瘤标记物，有助于评估孕期出现的盆腔包块和卵巢囊肿。

1.3 ROMA指数

单独使用CA125检测的敏感性较低，特别是对于早期卵巢癌，而且其总体特异性也较低，在绝经前女性中尤其低[11]。一项纳入77项研究的meta分析阐明了CA125对卵巢癌的诊断效果[12]；该研究发现，CA125升高(定义为>35U/mL)的敏感性和特异性均为78%。HE4是一种新的卵巢癌标记物，在卵巢癌早期诊断方面具有较高特异性和敏感性[13-14]。卵巢恶性肿瘤风险计算法(risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA)由血清CA125及HE4检测值组成，通过包含绝经状态的公式计算得出(绝经前：PI=-12.0+2.38×LN(HE4)+0.0626×LN(CA125)，绝经后：PI=-8.09+1.04×LN(HE4)+0.7320×LN (CA125)，ROMA(%)=exp(PI)/[1+exp(PI)]×100)，用于预测盆腔包块患者中卵巢恶性肿瘤的发病风险。一项meta分析纳入5项包括1 975例患者的研究发现，ROMA对上皮性卵巢肿瘤的总体敏感性和特异性分别为87%和86%[15]，并且根据曲线下面积(area under curve,AUC)的95%可信区间得出，ROMA(0.921[0.855～0.960])的诊断性能高于CA125(0.883[0.771～0.950])和HE4(0.899[0.835～0.943])。由于CA125在孕期的波动性较大，而HE4在孕期的水平相对稳定，故ROMA也可能是孕期一项比较理想的检测指标。Lu等[8]于2018年率先报道了ROMA指数在孕期的生理水平，该研究测评了1 006例健康妊娠妇女的血清CA125和HE4水平，发现在孕早、中期，ROMA指数的95%参考区间近似于非孕水平(<11.4%)，提示ROMA指数在孕早中期几乎不受妊娠影响；该研究还发现，孕晚期HE4的水平较孕早中期明显升高，故推荐将HE4在孕早、中、晚期的参考阈值分别设定为50.3pmol/L、56.4pmol/L和101.9pmol/L，而孕晚期的ROMA指数参考阈值也相应提高到31%。

1.4 CEA与CA199

CEA是一种正常情况下存在于胚胎或胎儿组织中的蛋白质。出生后该物质在血清中几乎完全消失，但在结肠中仍可能少量存在，是结直肠癌常用的血清肿瘤标记物。CA199是一种黏蛋白，正常人血清含量甚微，主要存在于患者的胃肠道或胰腺组织。血清CA199水平的检测在胃肠道腺癌包括胰腺癌中有较高的特异性(98.5%)和敏感性(79%)，而卵巢肿瘤尤其是黏液性肿瘤也常常伴有血清CEA和CA199水平升高[16-17]，临床中常常将这两者协同用于卵巢肿瘤的随访和监测。血清CA199升高也可见于卵巢成熟性畸胎瘤，Cho等[18]提出，如果CA125正常，CA199升高可以辅助诊断卵巢成熟性畸胎瘤。正常孕期中，CEA和CA199在羊水中的含量相当高，而两者在母体血清中的水平却持续保持低值，不随孕期进展而变化，可以作为妊娠期卵巢肿瘤的评估指标[19]，阈值参考非孕期水平，CEA为0～5μg/L，CA199为0～37U/mL。Akinlade等[20]发现在怀有21-三体胎儿的孕10+0～13+6周妇女的血清CA199水平高于同期正常妊娠妇女；Timur等[21]研究发现，CA199升高可预测胎儿神经管缺陷，若将阈值设为9.6U/mL，则灵敏度为70%，特异度为84%。以上研究结果提示，妇科肿瘤医生在判断妊娠期卵巢肿瘤伴母体血清CA199水平升高时，需排除胎儿畸形导致母体血清指标异常的可能性。

2 生殖细胞来源肿瘤标记物

2.1 妊娠期母体血甲胎蛋白

妊娠期母体血甲胎蛋白(maternal serum levels of α-fetoprotein, MSAFP)常会升高。孕早期，AFP主要由卵黄囊生成；随着孕周的进展，胎儿肝脏成为合成AFP的主要部位。胎儿血清AFP水平在孕12周时达到顶峰，随即下降，出生后1年AFP水平基本低于20μg/L。在孕中期，羊水中的AFP含量几乎是胎儿血清中的1%，羊水中AFP水平随着胎儿血循环中AFP的变化而波动，提示羊水中的AFP来源于胎儿血清。初期AFP是通过胎儿未角化的皮肤由血清渗透入羊水，当孕早期末胎儿肾脏功能形成，胎儿尿液成为羊水中AFP的主要来源。孕中期MSAFP几乎是羊水中的0.1%，逐渐升高至孕32周达顶峰随即下降。有研究认为，MSAFP主要来源于胎儿血循环透过胎盘屏障和羊水透过胎膜-蜕膜屏障，因此MSAFP同时受到胎儿血清和羊水中AFP的表达及变化的影响[5]。

在产科，MSAFP的常规检测是胎儿神经管缺陷和唐氏综合征筛查的一部分。唐氏综合征的MSAFP降低可能是因为这类胎儿的发育不成熟以及胎盘的功能不良[22]。当出现胎儿发育畸形、皮肤缺陷或者胎盘屏障功能缺陷时候MSAFP便会显著升高，比如胎儿神经管缺陷、腹壁缺损以及一些病理妊娠如子痫前期等[23-24]。高水平的MSAFP可见于某些类型的卵巢生殖细胞瘤，如内胚窦瘤、胚胎性癌和混合型肿瘤和一些未成熟畸胎瘤，而大多数无性细胞瘤患者的AFP正常。这些疾病中MSAFP常高于1 000ng/mL，特别是单纯的内胚窦瘤(卵黄囊瘤)，其AFP水平甚至可高于10 000ng/mL[25]。相比之下，并发胎儿神经管缺陷时MSAFP水平通常低于500ng/mL。妊娠期内胚窦瘤患者血清AFP水平是相应孕周均值的12～24倍，是开放性神经管畸形或其他胎儿畸形时的3～4倍[26]。

妊娠期AFP水平通常用每个孕周的中位数倍数(multiples of the median, MoM)来表示，因为这些值易于得到、更加稳定，而且考虑到了实验室间的差异。MSAFP水平大于2.0～2.5MoM被视为异常。相比胎儿神经管缺陷，卵巢癌相关AFP水平转换成的MoM值通常大得多。一项病例报告中，患者MSAFP为26 300ng/mL，转换成MoM值为24MoM；该研究的作者认为，当MSAFP超过9MoM时，在排除胎儿腹壁缺损畸形或先天性无脑畸形后，应高度怀疑性腺或非性腺来源的生殖细胞肿瘤[27]。由于MSAFP受妊娠生理或病理影响较大，因此该指标不能作为可靠的卵巢肿瘤标记物来协助诊断，建议仅作为术后随访的指标。

2.2 hCG

母体血hCG主要由胎盘合体滋养层细胞分泌，于孕早期开始上升，至孕9～10周达到峰值，然后逐渐下降到峰值的1/5并维持到妊娠结束。血清hCG升高常见于一些卵巢生殖细胞肿瘤，如胚胎细胞癌和卵巢绒毛膜癌、混合性生殖细胞肿瘤，以及一些无性细胞瘤。由于hCG在孕期的大幅度生理性升高，限制了其在妊娠合并卵巢肿瘤的诊断作用[2]。

hCG不是单一分子，而是由具有生物活性的3个分子组成的一组分子，包括规则hCG(regular hCG，R-hCG)、高糖基化hCG(hyperglycosylated hCG，H-hCG)、H-hCG游离β链。妊娠妇女中检出的是R-hCG，绒毛膜癌患者中检出的是H-hCG。H-hCG又称为细胞侵袭性滋养细胞抗原，除了对妊娠起重要的调节作用，还和hCG游离β亚基一样，与许多肿瘤的发生发展有关[28]。现在的研究表明，H-hCG主要由胎盘细胞滋养层细胞产生，妊娠4周以内，血清中H-hCG占总HCG的90%左右，到妊娠8周时仅为7.0%，而妊娠14周时就降至1%以下[29]。肿瘤患者体内会产生hCG游离β链，称为H-hCG游离β链，可能在细胞恶化中起特殊作用，可直接刺激非妊娠恶性肿瘤细胞的生长[30]，与肿瘤分化差、肿瘤晚期或不良预后有关。理论上总hCG的测定应包括上述所有形式的hCG，才能更准确地鉴别诊断妊娠、滋养细胞疾病和卵巢肿瘤。但是所有实验室都能检测到R-hCG, 多数HCG检测系统无法准确检测H-hCG、H-hCG游离β链。因此急需制备新的标准物质，加强H-hCG、H-hCG游离β链的检测能力，使之应用于妊娠期肿瘤方面的诊断和临床观察。

2.3 乳酸脱氢酶

乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高常见于卵巢生殖细胞肿瘤，尤其在无性细胞瘤和卵黄囊瘤中，95%无性细胞瘤会表达LDH，LDH水平和无性细胞瘤的大小、分期、疗效、复发密切相关。据研究报道，正常妊娠妇女的血LDH水平均在正常范围内，不随孕期而变化，因此LDH可作为诊断和随访妊娠患者的这些肿瘤的可靠指标[4,31]。在患有子痫前期和HELLP综合症的孕妇血清中，LDH可能会升高，应用时需要鉴别。

3 性索间质来源肿瘤标记物

3.1 抑制素A

虽然抑制素A可作为监测非妊娠女性卵巢颗粒细胞瘤治疗过程的有效指标，但是发育中的胎盘能产生抑制素A，妊娠早期血清抑制素A水平会升高[32]。这限制了其作为妊娠期肿瘤标志物的价值。与AFP相同，抑制素A水平也可作为唐氏综合征筛查的指标之一。妊娠期并发唐氏综合征孕妇的血清抑制素A水平平均为正常妊娠女性的2倍。Broumand等[33]发现孕中期母体血清抑制素A升高与子痫前期的发生和严重程度相关。

3.2 抑制素B

Petraglia等[34]纵向观察了13例妊娠妇女，发现孕早期抑制素B的血浆水平为27.50±2.72ng/L，孕中期为38.00±9.06ng/L，均明显低于孕晚期的115.5±28.19 ng/L。Fowler等[35]发现，妊娠前半期中血浆抑制素B低于12ng/L，而在妊娠后半期仅略有上升，最大值为25ng/L，仍然低于非孕绝经前的血浆抑制素B的参考阈值。Wallace等[36]分析了807例孕10～20周的孕妇，发现血浆抑制素B低于12ng/L。

3.3 抗苗勒氏管激素

研究表明，孕早、中、晚期孕妇的血浆抗苗勒氏管激素(anti-mullerian hormone,AMH)水平与非孕妇女卵泡期的AMH水平近似，且有随着孕期进展下降的趋势，这一结论可能很好地说明了在孕期卵泡活性降低，但是卵巢并没有完全处于静止期，仍有一些卵泡的募集活动[37]。Li等[38]发现孕早、中期的AMH水平不受唐氏综合症影响，因此较抑制素A而言，在孕期检测AMH水平较稳定，可参考非孕标准。

抑制素B和AMH都是卵巢颗粒细胞肿瘤的血清标记物。目前为止，在非孕妇女中并没有证据支持倾向使用抑制素B或AMH作为肿瘤标记物。在孕期，抑制素B明显升高的免疫反应性可能是和抑制素A发生了交叉反应。因此，在孕期检测血AMH水平可能比抑制素B更可靠。

4 总 结

妊娠合并卵巢恶性肿瘤的25%～50%为上皮来源[39],相关肿瘤标记物包括CA125、HE4、CEA、CA199等；生殖细胞肿瘤占卵巢恶性肿瘤的18%～26%[40],肿瘤标记物有AFP、hCG、LDH等；性索间质来源的恶性肿瘤占10%～20%[41],肿瘤标记物包括抑制素A、抑制素B、AMH等。

本文回顾了10种临床常用的卵巢肿瘤标记物在妊娠期的表达和意义，部分指标受妊娠生理或病理的影响可异常升高，因此在孕期无需常规检测这些指标。若妊娠期发现附件包块，首选B超或核磁检查鉴别良恶性，可结合肿瘤标记物协诊，即便发现这些指标异常时，要特别注意鉴别分析产科因素。其中HE4、CEA、CA199、LDH、抑制素B、AMH在正常妊娠中表达水平无明显变化，可用于孕期相关卵巢肿瘤的诊断和随访。CA199升高预示畸胎瘤良性可能大。AFP在孕期波动较大，且易受病理妊娠的影响，不适合作为一项可靠的卵巢肿瘤标记物；目前常规检测的hCG在孕期大幅度生理性升高，限制了其对于妊娠期卵巢肿瘤的诊断意义，有待提高对H-hCG、H-hCG游离β链的检测能力。孕中期采用CA125评估上皮源性卵巢肿瘤比较可靠，孕早、晚期的阈值有待大样本研究重新核定，随访意义更大，结合了HE4的ROMA指数对于孕期评估上皮性卵巢肿瘤的稳定性明显提高。

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