可回收支架对内镜下食管全周黏膜剥离术后食管狭窄的预防作用*

周晓晴 张涛 陈龙 杜宗汉 胡小三 彭利红 李凤 于意文 罗荣枝 魏福霞

(南充市中心医院消化内科，四川 南充 637000)

食管癌是危害人类生命和健康的严重疾病之一[1]。一项大型流行病学研究显示，我国是一个食管癌发病率和死亡率均较高的国家[2-3]，其中四川是全国食管癌高发地区之一[4]。食管癌起病隐匿，早期无症状，进展迅速，出现症状时多为中晚期，预后极差。因此，减少食管癌的死亡率和改善其预后，早期诊断及治疗非常重要[5]。内镜下黏膜剥离术(Endoscopic submucosal dissection,ESD)作为内镜下治疗早期食管癌的核心技术，已广泛用于其治疗。然而，食管ESD术后,特别是环腔3/4食管ESD术后患者易发生食管狭窄[6-9]。目前用于预防食管ESD术后狭窄最常见的方法是局部药物治疗和食管支架植入[10-13]。然而，目前为止较少有比较内镜下可回收金属支架植入和局部黏膜下注射糖皮质激素用于预防ESD术后狭窄的报道。本研究旨在通过动物实验探讨预防ESD术后食管狭窄的最佳方法。

1 材料与方法

本研究为随机-对照动物实验，并经南充市中心医院动物伦理委员会批准。

1.1 研究对象 本研究的研究对象为6月龄雌性贵州小型猪，体重 38～42kg。

1.2 食管全周ESD术后狭窄造模 参照Perrod等[14]动物猪的食管环周ESD造模方法。

1.2.1 术前准备 实验猪术前三天给予流质饮食，术前一天禁食，术前4小时禁饮。采用盐酸氯胺酮注射液(0.1g/10ml， 浙江九旭药业有限公司， 南充市中心医院药房提供)按0.1ml/kg给猪肌内注射麻醉后，术中给予丙泊酚注射液(20ml/支， 西安力邦制药有限公司，南充市中心医院药房提供)2ml/10 min给予静脉麻醉。

1.2.2 食管环周ESD造模 ①采用IT刀(日本奥林巴斯公司)标记食管切除部位和范围：选择猪食管中段即距门齿24～29cm，采用IT刀标记食管全周上下长约5cm；②黏膜下注射：采用1：10000肾上腺素亚甲蓝注射液黏膜下注射见抬举征； ③切开： 采用IT刀切开黏膜； ④剥离：采用双隧道法，利用IT刀剥离标记段食管；⑤创面处理： 采用止血钳等处理出血创面；⑥标本处理：将切除后的标本采用大头针固定，标记口侧和肛侧，并采用方尺测量其长度。

1.3 实验方法

1.3.1 实验分组 将实验动物猪分为三组：ESD对照组、 试验组1(局部糖皮质激素黏膜下注射组)和试验组2(内镜下食管支架植入组)，每组8只。

1.3.2 干预方法 试验组1在食管全周ESD术后采用注射针环周注射地塞米松注射液0.3mg/点；试验组2采用全覆膜食道支架套装(C2膜)(MTN-SE-S-20/100-A-8/650，南京微创有限公司)植入，1月后胃镜下取出食管支架。

1.3.3 随访 ①随访时间：参照 Ramage Jr等[15]的研究，ESD术后1周，2周，1月， 3月，6月；②随访方式：在全麻下行胃镜检查；③处死方式： ESD术后6月麻醉后空气栓塞致死。

1.4 观察指标 ①临床评价：存活情况和体重变化情况；②内镜评价：胃镜下评估食管狭窄情况，胃镜通过情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS进行统计分析，体重变化采用t检验；存活情况和胃镜通过情况采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验动物猪ESD术后食管腔变化情况

2.1.1 食管全周ESD术 试验猪距门齿24～29cm食管采用IT刀标记后，采用甘油果糖-亚甲蓝-肾上腺素黏膜下注射见抬举征后，采用双隧道法，用IT刀进行全周剥离，术中少量渗血，术后创面无渗血，见图1。

图1 距门齿24～29cm食管全周ESD剥离术Figure 1 Circumferential esophageal ESD at 24 to 29 cm distance from the teeth注：A.试验猪；B.标记；C.黏膜下注射+切开；D.隧道；E.双隧道；F.食管全周剥离后

2.1.2 食管全周ESD术后改变 剥离后随访1周，剥离后的食管黏膜充血水肿明显，食管黏膜表面附有白色苔膜样物质；术后2周食管黏膜充血水肿等炎症消失，仍可见糜烂灶；术后1月食管距门齿23cm处管腔明显狭窄，镜身无法通过，见图2。

图2 距门齿24～29cm食管全周ESD剥离术后改变Figure 2 Postoperative changes after circumferential esophageal ESD注：A.食管全周ESD术后1周；B.食管全周ESD术后2周；C.食管全周ESD术后1月

2.2 试验组2(食管全周ESD术后支架植入组)支架植入及术后1月改变

2.2.1 食管全周ESD术后支架植入 在试验猪距门齿24～29cm行食管全周剥离后，采用可回收覆膜支架植入，支架上缘位于距门齿22cm，支架下缘位于距门齿31cm，见图3。

2.2.2 食管全周ESD术后1月支架取出后食管情况 支架植入1月后，取出覆膜支架，剥离处食管黏膜可见白色膜性物质附着，管腔未见狭窄，胃镜镜身能顺利通过，见图4。

2.3 各组试验动物的存活情况比较 ESD组术后2月试验猪存活数明显减少，术后6月基本无存活。与ESD组比较，试验组1(地塞米松组)6个月存活数明显增加。与ESD组和试验组1比较，试验组2(食管支架植入组)6个月存活数明显增加，见图5。

2.4 各组试验动物体重变化情况比较 ESD组和试验组1试验猪随着随访时间延长，体重逐渐减轻。试验组2随着随访时间延长，体重逐渐增加，见图6。

2.5 各组试验动物胃镜通过情况比较 随访1月时，与ESD组比较，试验组1和试验组2胃镜通过率增加，差异无统计学意义(P>0.05)。随访3月和6月时，与ESD组比较，试验组1和试验组2胃镜通过率明显增加(P<0.05)；与试验组1比较，试验组2胃镜通过率明显增加(P<0.05)，见图7。

图3 距门齿24～29cm食管全周ESD剥离术后支架植入Figure 3 Esophageal retrievable self-expandable metal stent implementation after ESD

注：A.食管全周ESD术后上切；B.食管全周ESD术后下切；C.食管全周ESD术后下切；D.ESD术后的食管粘膜；E.食管全周ESD术后支架植；F.支架植入后钛夹固定

图4 距门齿24～29cm食管全周ESD剥离术支架植入1月后取出支架Figure 4 One month after removing esophageal stent for ESD pigs

注：A.食管支架植入后1月(术前)；B.取出的支架；C支架取出后上切缘；D.支架取出后1月食管黏膜；E.支架取出后食管黏膜；F.支架取出后下切缘

图5 存活比较Figure 5 Survival rate

图6 体重变化比较Figure 6 Weight change

2.6 各组食管狭窄情况比较 ESD组距门齿22～30cm处食管可见瘢痕，瘢痕上方可见袋囊样改变，袋囊中可见糜烂灶。试验组1距门齿22～30cm处食管仍可见瘢痕。与ESD组比较，试验组1狭窄处食管管径明显增宽；与试验组1比较，试验组2瘢痕减少，食管管径明显增宽，见图8。

图7 胃镜通过率比较Figure 7 Gastroscopic pass rate

3 讨论

ESD主要用于切除消化道病变范围在 2cm以上的消化道肿瘤或黏膜病变。 在 ESD问世以前，这些消化道病变常常只能通过手术治疗。然而，与外科手术相比，ESD 具有创伤小，术后并发症少等优点。因此，ESD在国内外得到了广大消化内、外科和患者的青睐，也是目前国内外消化内科的拳头技术。近期日本Fukunaga 等[16]的一项大规模临床病例对照研究表明，与外科手术比较，ESD 切除的消化道肿瘤患者因创伤小，并发症少等优点，5 年生存率和存活率更高。循证医学的证据也表明，与手术相比，ESD 治疗早期消化道肿瘤的手术时间更短，术后并发症更少[17]。

图8 食管狭窄情况比较Figure 8 Esophageal stricture注：A.ESD组；B.试验组1；C.试验组2

ESD术后的食管狭窄分为简单狭窄和复杂狭窄[18]。食管环周ESD术后的食管狭窄，绝大多数为复杂性食管狭窄[19]，且多为难治性食管狭窄[8]。Honda等[20]采用干细胞移植在动物狗的ESD术后取得了良好疗效，然而因其操作复杂且技术要求高，目前在临床上未能普及应用。Ramage Jr等[15]的一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验发现，与安慰剂比较，食管ESD术后局部黏膜下糖皮质激素注射能明显降低ESD术后狭窄的发生。近年来，由于受到食管瘘、食管恶性肿瘤支架植入的启发[21]，研究者们尝试了支架植入方法预防ESD术后狭窄。2011年研究者首次采用了可回收金属支架植入预防ESD术后狭窄，取得了确切疗效[22]。随后，2014年Wen 等[23]通过临床试验证实了内镜下支架植入能明显预防ESD术后狭窄的形成。

我们参照Perrod等[13]方法在巴拿马动物猪中建立食管环周ESD术后狭窄模型。通过比较术后局部注射地塞米松与食管支架植入，我们发现与ESD组比较，局部注射地塞米松和食管支架植入都可改善食管ESD术后狭窄，且能增加试验组ESD术后存活。然而，与局部注射地塞米松组相比，ESD术后食管支架植入能明显预防食管全周ESD术后狭窄，减少瘢痕产生，增加术后存活。本研究与其他研究结果一致[7-8]。因此，我们推荐行食管全周ESD时行食管支架植入术。

4 结论

食管环周ESD术后，如无干预，术后1月明显狭窄。食管环周ESD术后局部地塞米松注射可减轻术后狭窄，并增加存活，然而狭窄和死亡率仍较高。食管环周ESD术后覆膜支架植入，并于1月后取出能明显减少食管患者ESD术后的狭窄，并明显增加存活，效果优于局部地塞米松注射。