阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征对肾脏损伤的研究进展*

王小清 胡文 蔡菁菁 怀德

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种因睡眠过程中上气道反复发生完全或不完全阻塞，引起的间歇性低氧、高碳酸血症、自主神经功能紊乱、睡眠片段化等改变，进而引起多器官功能紊乱的常见的睡眠呼吸性疾病[1，2]。肥胖作为OSAHS的主要危险因素，随着其发病率的不断升高，OSAHS的发病率也越来越高，成为一个严重的公共健康问题[3]。以往OSAHS的研究主要集中在高血压、糖尿病及心脑血管疾病方面，而关于其引起的肾损害相关研究较少，随着研究的不断深入，相关研究提示OSAHS在慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）的发生发展中的影响。本文就OSAHS对肾脏损伤的相关研究进行阐述。

1 OSAHS概述

OSAHS是以睡眠期间发生的完全或部分的呼吸障碍为特征的疾病，其诊断的最低先决条件是每小时呼吸暂停事件的发生频率大于等于5次并持续至少10秒，或者每小时发生低通气的次数大于等于30次[4]。夜间呼吸暂停、低氧血症和唤醒是OSAHS的主要特征。研究表明肥胖为其最主要的危险因素，且提示体重指数（Body mass index，BMI)的等级与OSAHS的程度成正比[5]。其它相关的危险因素还包括男性性别、衰老、上气道解剖异常、长期大量饮酒和（或）吸烟等。OSAHS引起的临床表现可有嗜睡、乏力、打鼾、呼吸暂停、憋醒、夜尿增多等，显著影响着人们的生活质量[6]。现阶段OSAHS的诊断主要依据多导睡眠监测（Polysomnography，PSG），包括脑电图，眼电图，下颌颏肌电图，心电图，口、鼻呼吸气流和胸腹呼吸运动。在流行病学调查中，国外成年人中OSAHS的发病率约为6.2%[7]，在我国的患病率约为4.78%[8]，而在肥胖的糖尿病患者中则有更高的患病率。然而由于其流行程度的不同，可能受影响人群的实际人数远比报告的高得多。

2 OSAHS是肾损伤的危险因素

OSAHS与肾损伤之间的潜在关系在1988年首次被探讨[9]，其中评估了34例OSAHS患者，发现6例患者的试纸上有明显的蛋白尿，其中3例达到肾病范围。而健康对照者在调整年龄、性别和体重后没有一例有蛋白尿。其中随访了4例OSAHS患者，发现他们在4年的连续气道正压通气（Continuous positive airway pressure，CPAP）治疗后蛋白尿明显减少。最近一项在超过9，000名日本受试者中，OSAHS患者中发现CKD的患病率明显较高：在AHI＞5次/小时的患者中有30.5%患有CKD，而一般人群中为9.1%[10]。在没有CKD高危因素如高血压和糖尿病的重度OSAHS患者中，发现CKD患病率约为18%[11]。一项来自日本的161名非肥胖的CKD3-4期患者的回顾性研究数据显示，在4%ODI（氧减指数）≥15[12]的受试者中肾小球滤过率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）相对下降了四倍。在这一领域中可能最好的人群水平证据是来自对台湾4，674名睡眠呼吸障碍患者的纵向研究[13]，该研究与23，370名年龄和性别相匹配后的对照者进行比较；在调整了相关混淆诊断和人口学因素后，睡眠呼吸暂停受试者在5年内发生CKD的风险为1.94倍，终末期肾病（End stage renal disease，ESRD）发病率增加2.2倍。

3 OSAHS患者肾脏损伤的病理改变

OSAHS患者的肾功能障碍可能是通过与OSAHS相关的慢性肾脏病的传统危险因素产生的，也可能是睡眠呼吸障碍的特征性病理生理的结果，如交感神经输出增加、氧化应激、系统性炎症和夜间低氧血症等。OSAHS引起的肾脏病理损害无明显特异性表现，在活检中主要以肾小球发生肥大性改变和（或）局灶性肾小球硬化性改变[10]，少部分表现为局灶性糖尿病肾病样的改变[14]。在光镜下可观察到慢性间歇性缺氧 (chronic intermittent hypoxia，CIH）动物模型中肾小球、肾小管上皮细胞明显肿胀，球囊间隙变窄消失，而在远曲小管中没有发现以上明显变化[15，16]。而肾小球滤过功能以及肾小管重吸收、分泌功能可受到以上病理变化的影响而发生改变，在临床上主要可表现为尿蛋白、肾小球滤过率的下降、夜间尿量增多等[17]。

4 OSAHS对肾脏损伤的病理生理机制

OSAHS引起的肾损伤的潜在机制尚不清楚。在OSAHS患者中，其肾脏损伤一方面可能是与OSAHS相关的传统危险因素有关，如高血压、糖尿病，这些异常在孤立的条件下可能导致肾损伤，并且在合并OSAHS时，甚至可能加剧已存在的肾损伤[18]。有充分的证据表明，睡眠不足和睡眠质量差可加剧CKD的三个重要危险因素，即2型糖尿病，高血压和肥胖的严重程度[19]。另也可能是睡眠呼吸障碍的特征性病理生理结果，如低氧血症、交感神经兴奋、氧化应激和肾素-血管紧张素－醛固酮（Renin-angiotensin-aldosterone system，RASS） 激活等病理生理机制[20，21]。

4.1 OSAHS与肾脏损伤的传统危险因素

4.1.1 糖尿病

研究表明OSAHS与糖尿病具有密切相关性，两者的共患率显著升高。Meslier N等[22]研究表明在患有OSAHS的患者中糖尿病的患病率达到40%以上，而在糖尿病患者中OSAHS的患病率在23%左右[23]，且相关研究表明OSAHS是糖尿病的独立相关因素[24]。

已知全世界慢性肾功能衰竭的最常见原因即为糖尿病肾病，有关其的研究从未间断。研究表明血管紧张素II、血小板衍生生长因子和血栓素增加为糖尿病肾病发生的原因，它们影响蛋白激酶c的活性进而影响TGF-β和TGF-b，最后导致细胞外基质和肾小球硬化增加[25]。OSAHS的存在会使肾功能衰竭进展恶化，在这些患者中，间歇性缺氧还会增加交感神经活化和炎性细胞因子[26]。

4.1.2 高血压

高血压和慢性肾病之间的联系最早在19世纪初被证实。高血压对肾脏可产生多种影响，包括导致弥漫性肾小球硬化、肾小管纤维化以及肾小球系膜肥大等，和其他几种病理机制最终导致eGFR下降和CKD[27]，这使得高血压成为糖尿病后ESRD的第二大常见原因。实验和流行病学研究表明血压和OSAHS之间有很强的联系。不仅高血压患者OSAHS发病率高，而且OSAHS患者随着时间的推移发生高血压事件的风险更高[28]。高血压是CKD已知的独立危险因素，可通过各种机制诱发顽固性高血压，包括激活RAAS，内皮功能障碍和氧化应激。一项横断面研究比较了高血压合并和不合并OSAHS患者的蛋白尿水平[29]，所有被招募的患者都有未经治疗的高血压（I或II期），OSAHS高血压组尿白蛋白排泄显著增高（57%），提示OSAHS与功能失调性肾血管系统之间存在病理生理学联系，尤其是与高血压患者。

最近一项在20名新诊断的血压正常的非糖尿病OSAHS患者中研究了OSAHS、高血压和肾脏疾病之间的联系[30]。研究人员检测了肾素-血管紧张素系统在OSAHS相关肾功能损伤中的作用。测量基线时、以及在CPAP治疗前和治疗后1个月，给予血管紧张素II后（3或6纳克/公斤/分钟×30分钟）的肾血流动力学。结果显示CPAP治疗增加了肾血浆流量，并显著降低了滤过分数（18.9%比15.3%，P=0.004），表明肾小球内压下降。尽管如此，短期CPAP治疗显著的降低了血浆醛固酮水平（149vs109 pmol/L，P=0.003）和尿总蛋白排泄（61vs56 m/日，P=0.003）。肾血浆流量在CPAP治疗后显著增加，表明肾素-血管紧张素系统活性降低。目前尚不清楚CPAP治疗的效果在停药后是否能维持。

4.2 OSAHS作为肾损伤的致病因素

睡眠呼吸障碍可能直接影响肾功能的途径包括由于夜间氧分压的重复性波动导致的肾小管间质缺氧[31]，与OSAHS相关的交感神经张力变化，以及CIH促进游离氧自由基的产生，随之而来的氧化应激对血管内皮细胞产生的有害作用[32]。在一项研究中，将健康对照与新诊断的中度至重度OSAHS患者进行比较，但没有心血管危险因素，OSAHS患者仍表现出内皮功能障碍，肾血管舒张功能受损和内皮型一氧化氮合酶表达降低，尽管缺乏明显的体征。这表明，OSAHS本身是临床上隐匿性肾内皮损伤的独立危险因素[33]。

4.2.1 低氧血症

肾是一种高血流量，高灌注的器官，它对氧气供应和氧气张力变化更为敏感，因此容易受到缺氧性损伤[34]。普遍认为几种机制可能加重肾缺氧。其中，低氧血症最近被认为与睡眠呼吸暂停显著相关[35]。因为肾脏获得了将近四分之一的静息心输出量，这是身体中最丰富的灌注器官之一[36]。另外，肾脏氧分压相对来说低于较低的肾脏氧耗。与高血流量相比，相对较低的肾脏耗氧量主要归因于皮质和髓质内肾小动脉和小静脉的独特结构和组织。肾动脉和静脉的紧密接触和平行路径，特别是在肾髓质内，允许氧在其进入毛细血管床之前进行逆流交换。肾脏组织内的氧气供应取决于肾血流量，肾血流量密切调节以保持eGFR。

另一方面，低氧血症代表了肾组织缺氧发展的一种常见和直接途径。一项有关兔子的研究验证了系统性低氧血症后皮质和髓质氧的传递和消耗。兔子的肾脏被去除神经支配以避免交感神经性肾血管收缩发生低氧血症[37]。大多数器官通过增加局部血流来减轻缺氧相关的组织损伤而对低氧血症作出反应。但是，即使动脉氧浓度降低超过50%，肾血流量也不会因低氧血症而增加。此外，肾脏皮质和髓质组织的氧分压在动脉氧含量减少5%至8%之后显著下降，这是由氧通气量从21%（室内空气）降低至17%所引起的。随着动脉氧含量的减少，氧输送迅速降低，然而肾氧消耗仍然维持直至动脉氧下降超过40%。有趣的是，11%氧气的通气显著降低平均动脉压（-11±3mmHg）和GFR（-36%±17%）。这些结果使得作者得出结论：继发于相对轻度低氧血症的肾组织缺氧对肾病的进展具有重要意义。

4.2.2 增加交感神经活性

尽管肾在交感神经系统中是传入信号的主要来源，但是有许多证据表明交感神经功能亢进使肾功能恶化，并且还导致肾结构损伤[38，39]。增加交感神经活动的因素包括心力衰竭、吸烟、高碳酸血症和缺氧相关的睡眠呼吸障碍。Somers和同事报告了OSAHS患者的交感神经活性增加的现象[40]。与对照受试者相比，OSAHS患者在觉醒期间交感神经活性较高。随着睡眠呼吸暂停的进展，血压和交感活动逐渐增加。呼吸暂停终止后，交感神经活性降低，而血压继续升高，在一些受试者中血压高达240/130mmHg。

CPAP治疗是OSAHS管理的一种行之有效的方式。重要的是，CPAP治疗睡眠呼吸暂停可以减少OSAHS相关的交感神经过度活动[41]。CPAP治疗可显著降低肌肉交感神经活动水平。在本研究中通过CPAP治疗减少交感神经活动时心率或血压没有变化。

4.2.3 氧化应激

氧化应激是机体氧化与抗氧化系统的失衡，当氧化程度超过氧化物质的清除能力时，则会导致体内活性氧蓄积从而导致细胞毒性，进一步引起组织器官损伤[42，43]。已知CIH为OSAHS的最主要病理特点之一，而这种反复缺氧和再氧化，类似于缺血和再灌注，可导致细胞线粒体产生更多的活性氧，从而导致氧化应激，这也是由OSAHS引起的肾损伤的重要病理生理机制。有研究显示CIH暴露后，氧化应激通过上调HIF-1α的转录，下调Cu/ZnSOD和MnSOD的转录，从而在肾损伤中发挥重要作用[44]。

一项有关维生素C逆转继发于OSAHS患者内皮功能障碍的发现可支持氧化应激的作用[45]，该研究通过动脉内输注乙酰胆碱（刺激内皮一氧化氮释放的血管扩张剂）和测量前臂血流来测试内皮功能障碍。相比于基线血流量百分比的变化来表示血流量的改变。结果发现乙酰胆碱引起的前臂血流最大增幅显著高于对照组（233.6%vs148.7%），表明OSAHS组患者存在内皮功能障碍，尤其是前臂血流量改变与AHI呈负相关时。此外，动脉内维生素C治疗后，测量前臂血流量对乙酰胆碱的反应显著改善，这使得作者认为OSAHS患者的微血管内皮功能障碍可能是由于氧化应激增加所致。

5 OSAHS管理和肾功能

CPAP为治疗OSAHS患者的最主要的内科方法。研究显示通过CPAP治疗中度至重度OSAHS可最大限度地减少肾小球超滤，从而对肾脏滤过产生积极的影响，这在许多肾脏疾病中是很常见的[46]。Shin-Ichi K等[47]比较了21例中重度OSAHS患者在CPAP治疗前后的滤过分数，将滤过分数和肾血浆流量作为肾小球超滤的指标。短期CPAP治疗通过增加肾血浆流量和降低滤过分数从而显著降低超滤。另一个最近的研究通过调查27名经多导睡眠图诊断为OSAHS的男性（AHI≥20），来观察短期CPAP治疗对肾功能的影响[48]，三个月的CPAP治疗使平均血肌酐水平降低（0.87-0.82mg/dL），并且使平均eGFR水平从72.9升到79.3毫克/升；这些变化在统计学上是显著的，但这项研究的发现受制于缺乏对照组以及调整其他潜在混杂因素。

6 总结与展望

有明确的证据表明，OSAHS的严重程度与肾脏损害程度有关[49]。但睡眠呼吸暂停综合征到何种程度才出现肾功能损害、睡眠呼吸暂停低通气综合征致肾功能损害的具体细胞生物学、分子生物学机制、持续气道正压治疗缓解肾功能损害的具体机制及远期效应目前还不明确，尚需进一步研究。

目前在我国肾脏疾病中，糖尿病肾病在终末期肾衰比例不断上升，而临床中常常发现2型糖尿病同时合并OSAHS[50]，但目前对于2型糖尿病合并OSAHS肾损伤的影响知之甚少。因此需要开展更多的研究来研究OSAHS、2型糖尿病、肾损伤三者之间的关系，同时寻找在这部分人群中可以早期提示可能会进展到肾损伤的相关预测因子，从而给临床医生提供识别早期肾损伤的可能依据，以及对疾病所处状态、治疗反应、疾病有无进展进行严密监测，改善对患者的临床管理及预后。