妊娠滋养细胞肿瘤药物治疗的现状及进展*

蒋芳 综述，向阳 审校

100730 北京，中国医学科学院/北京协和医学院/北京协和医院 妇产科

滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)是一组来源于妊娠滋养细胞的恶性肿瘤。组织学上，GTN包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤[1]。

GTN是一类少见的恶性肿瘤，也是较早即可通过化疗治愈的肿瘤。目前，低危GTN患者及90%的高危GTN患者可以通过化疗而治愈。本文将回顾这一恶性肿瘤的药物治疗历史，并分析治疗的现状、面临的问题与挑战。

1 滋养细胞肿瘤药物治疗的历史

GTN一直处于细胞毒性化疗药物治疗发展的前沿，它是第一种用细胞毒性药物治愈的非血液系统恶性肿瘤。到20世纪60年代，大部分病例可以通过细胞毒性药物化疗而治愈。在上世纪80年代早期，细胞毒性药物依托泊苷的引入使得该病的治愈率和治疗耐受性进一步提高。此后，以联合化疗治疗更困难的病例也取得了良好的效果。目前，EMA/CO(依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素/环磷酰胺+长春新碱)方案是很多国家高危GTN患者的标准治疗方案。

我国的GTN相对于国外多见，在上世纪60年代前，GTN患者死亡率高达90%[2]。国内学者在研究避孕药的过程中，意外发现6-巯基嘌呤(6-MP)对胚胎滋养细胞具有强烈的破坏作用[2]。研究者参照白血病的化疗方案，结合绒癌病情特点，建立了大剂量、短疗程的治疗方法，使GTN总体死亡率降至48%。随后,国内学者又建立了基于5-氟脲嘧啶(5-FU)的单药[3]及联合化疗方案，此后又以氟脲苷代替5-FU。目前国内GTN的治愈率已达到国际领先水平。

不同于其他肿瘤，GTN对于损伤DNA的化疗药物非常敏感。GTN对于化疗治疗的这种良好反应，是基于肿瘤细胞内在的独特生物学特性。国内和国外研究者通过各自的临床治疗的经验，分别建立了有效的常规治疗方案。

2 GTN药物治疗的现状及进展

目前GTN的化疗方案，更多的是来自临床经验而非标准的药物实验。由于良好的治疗效果，国际专家对于这些方案很快就达成共识。目前发表的治疗指南，主要依据的是已经发表的大样本病例队列研究的回顾性研究结果。这些数据帮助我们认识了重要的临床预后参数和治疗结局。

2.1 治疗的指征

多数葡萄胎患者通过清宫即可治愈，不需要进一步辅助治疗。大约15%的完全性葡萄胎和1%的部分性葡萄胎患者可能会需要进一步的辅助治疗。对于哪些患者将来发生恶变、需要辅助治疗，目前尚无有效的预测指标。为了避免漏诊和过度治疗，FIGO提出了葡萄胎后GTN的诊断标准及非葡萄胎后GTN的诊断标准[1]，依据标准选择需要化疗的病人。

2.2 GTN的危险分层

很早的研究就发现，很多GTN患者不能通过单药化疗治愈。GTN的化疗方案需要根据危险分层进行选择。目前国际上仍然有不同的危险分层系统用于临床，如荷兰的Dutch系统[4]、日本的分类系统等。我国与相当多的国家都在应用2002年发表的FIGO 2000临床分期及预后评分系统。该系统将患者分为低危(0～6分)及高危(大于7分)组。

2.3 低危患者的化疗

根据2015 FIGO妇癌报告中对GTN治疗的指南更新[5]，低危GTN患者首选单药化疗，完全缓解率在50%～90%不等。常用的药物包括甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)、放线菌素D(dactinomycin,Act-D)、氟尿嘧啶(5-FU)等[6]。单药化疗方案有不同的剂量和给药频率，关于不同给药方式的前瞻性和标准的临床试验很少，近几年只有一些在低危GTN中，对比Act-D和MTX单药治疗效果的随机对照临床试验。Lawrie等[7]在2016年针对低危GTN一线单药化疗的疗效和安全性问题进行了系统评价。该评价共纳入7项随机对照的临床(RCT)研究(667例患者)，包括比较MTX周疗方案与Act-D单次给药方案的3项研究(393例)，比较MTX5天方案与Act-D单次给药方案的1项研究(75例)，比较MTX 8天方案与Act-D 5天给药方案的1项研究(49例)和比较MTX8天方案与Act-D单次给药的1项研究，另一项研究没有结果数据。根据目前的结果，作者认为对于低危GTN病人，Act-D比MTX初始治愈率更高，化疗失败率更低(RR0.65, 95%CI0.57～0.75)；而两者的副作用没有或几乎没有差别，仍有4项正在进行的RCT研究比较两种单药的效果。

但是，Aghajanian[8]在对其中一篇文献的评论中认为，该试验选用的MTX周疗方案被认为是MTX各种给药方案中疗效相对较差的，尤其在应用于FIGO评分较高的病例时，用此方案与Act-D进行比较难以使人信服，而且Act-D的长期安全性和对生育功能的影响并未像MTX那样得到广泛的研究。对于一个临床治愈率接近100%的疾病，最大程度地减少短期和长期药物毒性也是很重要的问题。作者建议应将不同的给药方式、第二肿瘤及药物对生育功能的影响等重要问题纳入考量。

另一个近几年争议比较多的问题是单药化疗耐药的问题。在这篇系统综述中发现，单药治疗的完全缓解率在FIGO评分5～6分者中是42%，病理诊断为绒毛膜癌的病例中仅为9%。其他不同单药化疗药物的回顾性研究中，也发现单药化疗的耐药率和预后评分相关。来自英国charring-cross医院的数据(n=618)[9]显示,MTX单药化疗的成功率随FIGO评分升高而下降，0～4分为77%降至45%；但在6分仅为31%，5分为35%。美国西北大学滋养细胞疾病中心对其病例回顾性分析，至2016年共纳入678例病例[10]，结果显示FIGO预后评分升高(3～4:OR2.02,P=0.027;5～6:OR5.56,P<0.001)，临床病理诊断为绒毛膜癌(OR2.67,P=0.007)，治疗前β-hCG水平>10000 mIU/mL (OR2.62,P=0.002)是单药耐药的危险因素。英国Sheffield滋养细胞疾病中心对289例单药MTX治疗患者的分析发现[11]，FIGO评分0～5分和6分的患者，一线单药的耐药率分别为34%和81%，并建议将低危组改为0～5分。北京协和医院对2013年至2016年的135例单药Act-D化疗患者的分析结果中[12]，FIGO 5～6分患者发生单药化疗耐药的风险是0～4分组的15.2倍(P=0.002)。

在2018年的FIGO关于GTN诊治指南更新中[1]，强调了对低危患者的分层处理，0～4分的GTN患者建议选择单药化疗。而5～6分及病理诊断为绒癌的患者，单药化疗的耐药率增加，对于这些患者，指南中指出可以放宽标准而直接选择联合化疗。

2.4 高危患者的化疗

2.4.1 高危患者的化疗方案 高危GTN患者的治疗原则是以化疗为主，辅以手术或其他治疗方式的综合治疗。目前在英国及很多国家，广泛应用的一线联合化疗方案是EMA-CO方案。在英国的滋养细胞研究中心Charing Cross医院的研究结果显示，该化疗方案耐受性好，副反应主要是骨髓抑制和肝肾毒性，临床治愈率为86.2%～90.4%[13]。目前高危GTN患者应用EMA-CO方案后，78%的患者可以完全缓解，联合其他治疗手段，完全缓解率可以达到95%[14]，也有MEA、BEP等其他化疗方案。国内自2000年后，以氟脲苷(FUDR)代替5-FU。氟脲苷为主的化疗方案[15]主要包括FAV方案(氟脲苷+放线菌素-D+长春新碱)和FAEV方案(氟脲苷+放线菌素-D+依托泊苷+长春新碱)。北京协和医院的资料[16]显示FAEV方案对初始治疗的IV期高危患者的缓解率可达80%。

2.4.2 极高危患者的概念及化疗方案 虽然文献报道高危患者的5年生存率可达80%～90%，但存在很大的异质性。Bolze等[17]的研究显示，FIGO评分≥13分的高危患者的5年死亡率为38.4%，明显高于评分小于13分的患者(4.9%，P<0.001)。既往的多项研究也显示FIGO预后评分大于12分是不良预后的独立危险因素。因而，在2015年FIGO妇癌报告中提出了极高危患者的新概念(FIGO评分≥12分或伴随肝脑转移或广泛转移的患者)。对于极高危患者，指南[5]建议可以考虑EMA/EP(依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素/依托泊苷+顺铂)方案作为初始化疗方案，也可考虑TE/TP(紫杉醇+依托泊苷/紫杉醇+顺铂)、FA(氟脲苷+放线菌素-D)、FAEV(氟脲苷+放线菌素-D+依托泊苷+长春新碱)、MBE(甲氨蝶呤+博来霉素+依托泊苷)、ICE(异环磷酰胺+顺铂/卡铂+依托泊苷)、BEP(博来霉素+依托泊苷+顺铂)等方案。

英国Charing Cross医院的Alifrangis等[13]在早期的研究中发现，采用EMA/CO为一线化疗方案时，很大一部分患者在4周内死亡(11/34)，其中一半是高危患者，死亡的主要原因是呼吸衰竭、胸腔肿瘤过大以及肿瘤快速破坏而继发的大出血。随后他们使用了低剂量EP方案(依托泊苷100mg/m2和顺铂 20mg/m2，第一日和第二日，每7天一次)做起始化疗，1～2个疗程后再开始EMA/CO的联合化疗。高危患者的4周内死亡率降低到0.7%，并且患者总生存期增加、复发率没有增加。由此推荐，对于FIGO评分大于12分及Hcg大于100万IU/L者，起始化疗采用低剂量的EP方案。

北京协和医院[18]近20多年来对于这部分极高危尤其是合并心肺功能不全的患者采用AE方案(Act-D 500μg和依托泊苷100mg/m2，1～3天，疗程间隔2周)1～2个疗程，待肿瘤负荷下降、全身情况改善后再改为高危患者标准化疗方案进行治疗，也取得了满意的治疗效果。

2.5 大剂量化疗及自体干细胞移植

大剂量化疗联合自体干细胞移植(high-dose chemotherapy and stem cell transplant,HDSCT)是白血病、淋巴瘤和睾丸癌的成熟治疗方式。对于GTN这种少见但是化疗治疗治愈率高的肿瘤，尚无临床试验研究HDSCT在其中的作用。最早在1991年发表了这种治疗方案用于GTN的个案报道。随后有其他病例报告或者小的队列分析结果发表，并有文献对此进行总结[19]。Yamamoto等[20-21]总结文献，1991年到2016年期间，有12篇英文文献累计报道了22例大剂量化疗联合HDSCT治疗的GTN病例。大剂量化疗的方案多达7种，最多的是大剂量ICE方案。22例患者中，11例(50%)获得完全缓解，但4例在CR后4个月再次复发。在Markman[22]发表的病例报道中，1例患者死于继发的白血病。根据这样的结果，很难说明大剂量化疗联合HDSCT治疗是否一定有效。但是，对于多重耐药、复发的GTN患者，这可能是一个治疗选择。

2.6 免疫治疗的进展

在刚刚过去的几年中，免疫治疗已经成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的第五种重要治疗方式。免疫治疗在很多肿瘤中有了很大的进步，针对CTLA-4和PD1/PD-L1通路的免疫检测点抑制剂[23]在很多肿瘤中取得了成功的治疗经验，尤其是其较好的安全性和对化疗耐药肿瘤的特殊效果。但是GTN的免疫治疗报道却很少。

不同于其他肿瘤，GTD可以被视作一个同种异体移植物(allograft)，其基因组成中，有50%～100%的父系成分。GTN的免疫学很复杂，据目前已有的研究，在妊娠状态时，为了最大程度上减少母体免疫系统与之反应，需要滋养细胞和母体蜕膜的相应变化达到相对免疫抑制的平衡状态。滋养细胞不表达人体组织细胞广泛表达的经典I/II类MHC抗原，而表达非经典的I类MHC，即HLA-G抗原。在正常妊娠中，该类HLA-G抗原能够抑制局部NK细胞的免疫活性从而防止NK细胞介导的杀伤作用；而在GTN中，NK的免疫抑制状态可能与肿瘤的恶性特征相关。蜕膜的间质中，存在30%～40%的白细胞，除NK细胞以外，还包括T细胞、巨噬细胞及树突状细胞等等，这些细胞的局部功能变化对于形成免疫耐受非常重要。有研究者针对T细胞的免疫检测点配体进行研究，免疫组化染色显示胎盘部位PD-L1表达上调，这与局部微环境的免疫活性处于下调状态相关，是良好妊娠结局的必要条件。对绒癌标本的免疫组化染色[24]显示，多数(73%)标本中PD-L1在合体滋养细胞呈弥漫强阳性，在中间型滋养细胞中为弱阳性。10%的标本PD-L1弱阳性；16.7%的标本PD-L1为阴性，这些阴性标本中缺乏滋养层细胞，大部分组织为坏死组织。PSTT和ETT的标本中，PD-L1的染色从阴性到强阳性不等。PD-1阳性的免疫细胞与GTN相关，但是其密度变化非常大。以上结果表明绒癌细胞高表达PD-L1的特性可能抑制T细胞免疫活性，不利于局部的免疫监视及肿瘤杀伤作用；而采用PD-1/PD-L1抑制剂或许能够阻断T细胞的抑制。基于此种考虑，近2年，有研究者尝试了对耐药GTN患者应用免疫检测点抑制剂治疗。

2017年，Charing Cross医院首次报道了免疫治疗化疗耐药GTN的队列[25]。其中包括4名对化疗耐药患者(2例绒癌，2例PSTT)，以Pembrolizumab治疗后，3例获得完全缓解。免疫组化染色显示，复发肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞数量很多，推测这可能是预后好的相关因素。

最近，You等在法国滋养细胞疾病中心进行了以PD-L1抗体Trophimmun治疗化疗耐药的滋养细胞肿瘤的II期临床研究。该研究包括两个队列，队列A为低危患者，对单药化疗(MTX或者Act-D)耐药；队列B为联合化疗(EMA-CO，EMA-EP、BEP等)耐药患者。治疗采用Avelumab IV 10mg/kg，2周一次用药，在hcg治疗正常后巩固3个疗程。目前的结果显示，A组6例患者中，3例完全缓解，随访11.7个月无复发，其余3例患者对免疫治疗无反应，经过二线化疗完全缓解。没有严重不良反应的发生。该研究仍在继续招募患者进行中。这是首个以非化疗药物治疗低危耐药GTN达到缓解的临床研究，作者展望，免疫治疗可以避免化疗毒性及化疗耐药的发生。B组的结果还没有公布。

对于GTN的免疫检测点抑制剂的作用机制并不完全清楚，并不清楚作用机制是通过T细胞、NK细胞或者其他的途径。同时，也需要指出，免疫检测点抑制剂上市时间不到10年，治疗的长期疗效或毒副反应、对远期生育力的影响都不明确。治疗前尚没有十分有效的疗效预测标记物。因而用药病例需要充分知情及慎重选择。

3 总结与展望

应用传统的药物治疗GTN已经有50多年的历史，虽然取得了成功的治疗经验，对于治疗的探讨和优化仍在进行，对于低危患者的分层治疗选择得到更大的关注。同时高危耐药、复发的患者仍然是治疗的难点和死亡的主要病例。随着新的药物不断研究，我们也许会进入了一个新的治疗时代，靶向治疗或者免疫治疗成为耐药、复发GTN的另一个治疗选择，免疫治疗在整个GTN治疗中的地位仍然需要探讨。

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