乙酰肝素酶与相关疾病研究进展

包海梅，王蒙琴*，蔺雪峰，韩轩茂，宋俊挺

（包头医学院第一附属医院，内蒙古 包头 014010）

乙酰肝素酶（heparanase，HPSE）是目前发现的唯一一种可降解细胞外基质和基底膜中硫酸乙酰肝素蛋白多糖（heparansulfateproteoglyca，HSPG）侧链-硫酸乙酰肝素（heparansulfate，HS）的葡萄糖醛酸内切酶，早在1975年就已被发现。HSPG是HPSE的天然底物，是细胞外微环境的主要成分，在机体生理和病理过程中的作用已有广泛报道。HPSE参与多种临床疾病的发生、发展过程，并与预后相关。本文就乙酰肝素酶及其与相关疾病的研究进展进行综述。

1 乙酰肝素酶与肿瘤侵袭与转移

HPSE与肿瘤相关性疾病的相关性报道较多。导致癌症死亡的主要原因是肿瘤细胞的侵袭和转移。肿瘤疾病中细胞外基质上显微级的损伤即是肿瘤侵袭性生长的迹象[1]。已有研究表明，HPSE m RNA及其蛋白在多种恶性肿瘤中高表达，并与肿瘤的侵袭转移密切相关[2]。HPSE不仅在胃肠道肿瘤中过渡表达，而且患者血浆中的HPSE也相应升高，表明HPSE在帮助临床诊断胃肠道肿瘤中的潜力[3]。HPSE也在非小细胞肺癌中过渡表达。也有研究表明HPSE可以作为一个独立的因素评估胆囊癌的预后。可见HPSE作为一项监测指标，可用于肿瘤的早期诊断、病程评估、临床治疗，预后观察。

2 乙酰肝素酶与肾脏相关疾病

研究表明HSPG参与糖尿病肾病、蛋白尿性肾小球性疾病、淀粉样变性肾病等的病理生理过程。但也有一部分研究提示肾小球性蛋白尿的发生发展与HPSE之间并无明显的相关性。T.J.I jnhoven等研究表明，各种肾脏病患者的肾脏HS主链表达没有异常。另有J.Vanden B om等的研究表明也显示肾小球HS的表达与尿白蛋白排泄率并没有明确的关联。

3 乙酰肝素酶与妇科疾病

HPSE与妇产科领域的生理及病理变化，如胚胎组织发育，妊娠及分娩时母体子宫血管变化、生殖系统感染性疾病，甚至宫颈癌、卵巢癌的浸润和转移等有关。研究发现HPSE在胚胎植入、滋养细胞浸润、胎盘血管形成中都起着重要作用。Shinyo等用RT-PCR的方法发现宫颈癌组织中HPSE的表达浓度明显高于正常宫颈组织中的表达浓度，同时还观察到HPSE的表达浓度与癌组织的微血管密度以及癌症的临床分期呈正相关，由此，他们认为HPSE表达浓度可作为诊断宫颈癌和估计其预后的一项独立指标。

4 乙酰肝素酶与冠状动脉粥样硬化性心脏病

冠状动脉粥样硬化性心脏病是一种炎症性疾病，HPSE在大多炎性反应部位表达增加，降解HS和重塑ECM。HPSE降解HSPG，与其他蛋白水解酶协同破坏、降解胞外基质，导致斑块的稳定性降低；促进尿激酶型纤维溶解酶原激活物及组织型纤维溶解酶原激活物的释放，激活纤维溶解酶原，活化基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP），而MMP促使胶原降解进一步导致斑块稳定性下降；HPSE在动脉粥样硬化中研究近来增多，有国外学者提出HPSE可能促进动脉粥样硬化发展、并可能成为评估心血管疾病并发症的新型危险因素。

5 展 望

HPSE在人体一些生理与病理过程中都起着举足轻重的作用。HPSE的正常表达可促进新生血管形成，有利于组织修复，增强炎性反应对抗感染，帮助胚胎植入，胎盘形成。但其过度表达则可能增加各种恶性肿瘤生长与转移的可能，还可能与肾脏疾病、冠状动脉粥样硬化性疾病及妇科相关疾病等。基于目前研究结果，未来可能利用HPSE相关抑制剂对抗恶性肿瘤及其他相关疾病。然而，HPSE影响各种生理和病理过程的确切机制尚不清楚，仍有待进一步深入研究。