具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤诊治进展*

高明，魏松锋

300060 天津，天津医科大学肿瘤医院/国家肿瘤临床医学研究中心 甲状腺颈部肿瘤科；300070 天津，天津医科大学 天津市肿瘤防治重点实验室

甲状腺癌在临床上已往被认为是少见的恶性肿瘤，但近10年来，甲状腺癌尤其甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)发病率呈“井喷式”上升。世界各国甲状腺癌发病率迅速增加，且显示出极大的地理差异。韩国、意大利和美国的甲状腺癌发病率相对较高，而北欧国家的发病率和增长速度均较低[1-3]。在亚洲，韩国甲状腺癌发病率最高，在2009年已经升至全球首位，到2012年高达87.4/10万[4]。从世界范围内看，甲状腺癌发病的增长主要表现为PTC尤其甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)的增长，究其原因与检诊技术的提高及民众主动接受肿瘤筛查有关，尽管世界大多数地区甲状腺癌发病率呈持续上升趋势，但死亡率变化不明显。因此有学者认为目前甲状腺癌存在“过度诊断”之虞，如何筛选出那些生物学行为良好、可以密切观察的甲状腺癌成为临床研究的热点。

近年来，作为一种少见的甲状腺原发性肿瘤-具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features,NIFTP)逐渐进入临床医生及病理学者的“视野”，并且热度日趋上升。由于此种类型的甲状腺肿瘤具有PTC的细胞核特征，之前归属为PTC的一个特殊病理亚型，临床依据分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)诊疗规范进行处理，但由于该类型肿瘤预后良好，很少出现复发和转移，因此有学者建议此种肿瘤应从“癌”重新界定为极低度恶性潜能癌，从而避免过度诊断及过度治疗。Nikiforov等[5]内分泌病理学家曾以滤泡亚型的非浸润性包裹性 PTC(follicular-variant papillary thyroid cancer,FVPTC)定义该类型肿瘤，描述了这一类肿瘤的镜下特征如包膜完整、边界清楚以及滤泡生长模式等，由此提出了FVPTC一系列的诊断标准，并初步介绍了该肿瘤的相关预后研究结果。由于此类恶性肿瘤具有惰性的临床生物学行为，相关病理专家于2015年3月在美国波士顿举行的内分泌病理学会会议上重新评估有包膜的滤泡亚型 PTC，重点讨论该类型肿瘤的病理特征，并将其命名为NIFTP；2016年4月，全球内分泌病理学家在《JAMA Oncol》中提出了“NIFTP”这个专业术语，使得原来诊断为“非浸润性包裹性滤泡亚型甲状腺乳头状癌”的病例重新界定为具有极低度恶性潜能的甲状腺肿瘤，从而进一步完善了包裹性(有包膜的)甲状腺滤泡性肿瘤的诊断[5]。随着诊断标准的更新，世界卫生组织(2017)内分泌肿瘤分类亦将该类型肿瘤的命名收录其中，介绍了该类型肿瘤与浸润性PTC滤泡亚型在临床生物学行为及预后等方面的差异，从而使临床医生对此类患者的治疗更加理性化。

1 NIFTP的发现及发展过程

PTC与甲状腺滤泡癌鉴别的形态学要点主要是细胞核特点与包膜/血管浸润，但在滤泡性肿瘤同时具有乳头状癌细胞核特征但缺乏乳头状生长模式的诊断上专家们意见迥异，临床医生对此更加困惑。1960年，Lindsey最早从甲状腺滤泡癌病理切片中发现具有 PTC细胞核特征、沙砾体同时伴有PTC特征的转移淋巴结病例，这些患者罹患肿瘤的生物学行为类似于常见的PTC，以“PTC滤泡亚型”来命名这一部分肿瘤并将其从甲状腺滤泡癌中分离出来[6]。1977年，Chen和Rosai[7]通过回顾性病例分析研究PTC滤泡亚型患者的临床特征、病理学特点等，结果显示：该类型肿瘤病理形态上缺乏乳头样结构，临床生物学行为类似于 PTC(颈部淋巴结转移多见但罕见发生远处转移，预后较好)。随后此类型肿瘤的受重视程度逐渐提高，以至临床报道逐渐增多。随着这类肿瘤的研究增多，有学者发现在PTC滤泡亚型中，有一类肿瘤即便行单纯手术切除而不行放射性碘治疗，随访未发现复发及转移现象，预示此类型肿瘤具有良好的临床生物学行为。Liu等[8]研究表明，PTC滤泡亚型依据肿瘤有无包膜此特征可进一步分为浸润型和包裹型2个亚型。根据肿瘤是否伴有包膜和/或血管浸润，具有包膜的包裹型PTC滤泡亚型又可以细分为浸润性和非浸润性两种，临床生物学行为分别类似于临床较难鉴别的甲状腺滤泡癌和甲状腺滤泡腺瘤[9-11]。通过述评性文章，Williams[12]于2000年对甲状腺肿瘤分类提出了“恶性潜能未定的高分化肿瘤”这一定义，用于界定或诊断形态学上非浸润性/有浸润但具有不确定乳头状癌细胞核特征的包裹型甲状腺滤泡性肿瘤，并指出此类肿瘤应归于交界性肿瘤。2014年美国陆军病理研究所出版的《甲状腺及甲状旁腺肿瘤》分册引用了Williams的概念并进行了详细分类。但尽管如此，对于具有 PTC细胞核特征的诊断方面尚存在诊断标准不统一、主观差异以及认识不足等问题。为了较好的解决上述问题，Nikiforov等[5]组织全球多中心病理专家重新评估了268例伴有/不伴有浸润的包裹型甲状腺滤泡性肿瘤患者的病例资料，发现所有非浸润性病变患者单纯行外科处理而不进行其他治疗，术后无复发转移等情况发生，生物学行为良好。鉴于此，专家组提出了“具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(NIFTP)”的概念，用来诊断那些具有包裹性/边界清楚的具有乳头状癌细胞核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤，但分子生物学特点类似于甲状腺滤泡性腺瘤(可伴有RAS基因突变而无BRAFV600E基因突变)[10,13]。至此NIFTP正式应用于临床诊断并得以推广。

2 NIFTP临床特征

与一般PTC类似，NIFTP临床症状通常不明显，一般在体检或其他检查时偶然发现，较少出现由于肿瘤直径较大而出现压迫症状的患者。Nikiforov等[5]研究了109例NIFTP患者的临床资料，在肿瘤大小方面结果无特殊之处，肿瘤最大径可达9 cm，少数病例因肿瘤直径较大出现压迫症状如声音嘶哑或呼吸困难症状等。国内韩梅等[14]回顾性分析了4例NIFTP患者临床资料，其中3例无肿瘤压迫不适，1例患者仅出现气道轻度受压症状。Cho等[15]回顾性分析了95例NIFTP患者临床资料，男性患者31例，女性患者64例，男女性别比约为1:2.1，男性患者的比例略高于一般 PTC患者中男性比重。目前定义NIFTP的标准中其直径大小限定于大于1 cm，因此PTMC并不包括其中，对此有学者持有异议，Shafique[16]认为之前对于NIFTP的定义是肿瘤直径应该大于1 cm，PTMC应不属于NIFTP，所以有些PTMC患者会接受较为过度的治疗，但经过作者的回顾性研究临床病理特征以及长期随访，发现具有NIFTP特征的PTMC患者临床生物学行为好，没有复发/转移，因此作者建议应把具有NIFTP特征的PTMC作为NIFTP的一个亚型，这样会避免这类患者的过度治疗。

3 NIFTP诊断

3.1 NIFTP的超声诊断

超声检查对甲状腺结节良恶性的评估为首要推荐的诊断措施。对于NIFTP，超声检查一般表现为圆形或卵圆形、边界清晰、实性、等回声的团块，倾向于良性肿瘤特征[17]，但当超声显示结节具有低回声、边界不清、微钙化、纵横比等恶性特征时，超声作为鉴别诊断NIFTP的价值凸显[18]，尤其超声特征显示结节有侵犯特征时作用更为明显[19]。

3.2 NIFTP的组织学诊断

病理诊断为确诊NIFTP的金标准。肉眼下，该类型肿瘤一般表现为具有完整包膜的实性结节，包膜薄或无明显包膜；剖面为灰白或灰红色，出血及坏死表现少见。其组织学病理特征如下：

(1)包裹性(包膜厚或薄，或部分包膜)或界限清楚(与周围甲状腺组织有明显界限)。

(2)滤泡生长模式(包括微滤泡、正常滤泡或富于胶质的大滤泡结构)伴：<1%乳头状结构；无沙砾体；<30%实性/梁状/岛状生长模式。

(3)细胞核评分2～3 分：① 细胞核大小和形状：如细胞核增大、核重叠、核拥挤、核拉长等；② 核膜不规则：核型不规则、有无核沟及核内假包涵体等；③ 染色质特点：染色质透明伴边集、毛玻璃核。

肿瘤细胞核特征如符合上述任何一项，评分为“1”，即符合几项得几分；如评分大于2分，则该肿瘤满足诊断为NIFTP细胞核标准。

(4)无血管或包膜浸润(需对肿瘤包膜进行充分的显微镜下观察)。

(5)无肿瘤性坏死。

(6)无高核分裂象活性[高核分裂象活性定义为10个高倍镜视野(400×)至少3个核分裂象]。

临床上对于包裹性/边界清楚的甲状腺滤泡性肿瘤(无乳头结构)，国内甲状腺肿瘤病理专家刘志艳等[6]提出了诊断流程图，病理医生可按照下图诊断思路进行诊断(图1)。

图1 包裹性/边界清楚的甲状腺滤泡性肿瘤(无乳头结构)的诊断思路

3.3 NIFTP的细胞学诊断

甲状腺细针穿刺细胞学被认为是术前甲状腺结节病理评估的常规手段，诊断准确率高。但目前对于NIFTP的细胞学特征研究较少，因此单靠针吸细胞学诊断NIFTP有一定的风险。Kakudo等[20]认为NIFTP的细胞学特征如下：细针穿刺细胞学涂片背景中可见滤泡样结构的滤泡细胞团，缺少巨噬细胞、沙砾体或坏死；无乳头样结构；细胞排列呈现松散状态，中等度的核重叠；核不规则并中等度增大，染色质细腻，核沟少或不明显；细胞核拥挤、重叠和变形；核内假包涵体少见或者缺乏，偶可见核内空泡，核仁小而模糊或不明显。上述细胞学特征的提出有助于病理医生加强认识该类型肿瘤的诊断要点，提高NIFTP认识度以及诊断水平。

3.4 NIFTP免疫组化特征

近年来，随着免疫组织化学技术的发展和各种特异性抗体的出现，其诊断及鉴别诊断的实用价值使得许多疑难肿瘤得到了明确诊断。对于甲状腺肿瘤，NIFTP尚需与与浸润性包裹性PTC、滤泡性腺瘤、恶性潜能未定的滤泡性肿瘤以及恶性潜能未定的高分化肿瘤相鉴别，因此寻找并鉴定出NIFTP肿瘤细胞特殊的免疫抗原尤为关键，但较为遗憾的是目前尚无特征性的研究结果指导临床诊断，因此对于NIFTP进行免疫组化染色价值不高。Fu等[21]研究表明，程序性死亡配体-1(programmed death-ligand，PD-L1)一定程度上有助于鉴别NIFTP与浸润性包裹性滤泡亚型PTC，PD-L1高表达表明肿瘤预后更差，但由于相关研究较少，如何寻找特征性的免疫组化指标并恰当应用免疫组化结果进而指导临床诊疗仍需进一步研究。

3.5 NIFTP分子病理特征

近年来，甲状腺肿瘤的分子病理研究有了长足的进展，目前发现与甲状腺肿瘤发生发展相关的突变基因也越来越多，甲状腺肿瘤中突变基因谱由原来的RAS、RET/PTC等几个基因，逐渐扩展到BRAF、PAX8/PPARG、TERT、TP53、PTEN、RET等数十种突变基因。甲状腺肿瘤的分子病理诊断对甲状腺肿瘤(尤其是甲状腺癌)的精准诊疗有着非常重要的意义。尽管NIFTP已成为目前病理诊断工作中的热点，但其确诊仍需术后标本的组织病理学加以诊断，同时细针穿刺细胞学诊断仍存在不足，因此NIFTP发生发展中的分子改变对于其诊断和鉴别诊断至关重要。Nikiforov等[5]研究发现，部分NIFTP病例存在RAS基因突变而非BRAF基因突变，这与甲状腺滤泡性肿瘤相似而有别于经典的PTC。Rivera等[9]通过28例(包括NIFTP和浸润性包裹性PTC的滤泡亚型肿瘤)病例研究发现，36%的NIFTP发生RAS突变而无BRAF基因突变；10%的浸润性包裹性 PTC滤泡亚型肿瘤检测到RAS突变而BRAF突变者占26%。Howitt等[13]通过研究发现， NIFTP肿瘤存在RAS突变几率为46%。上述研究均表明NIFTP只存在RAS突变而无BRAF基因突变，但Lee等[22]研究表明，极少数NIFTP也可发生BRAF基因突变。由于此类型肿瘤病例数较少，更为真实的NIFTP分子病理特征有待于更多学者的进一步研究。

4 NIFTP鉴别诊断

由于NIFTP的组织病理诊断具有特殊性，因此该类型肿瘤与浸润性包裹性PTC的滤泡亚型、滤泡性腺瘤、恶性潜能未定的滤泡性肿瘤以及恶性潜能未定的高分化肿瘤等的相互鉴别尤为重要。

1)浸润性包裹性PTC的滤泡亚型：此类型肿瘤与NIFTP在组织病理特征方面颇为类似，因此上述两种肿瘤的正确鉴别至关重要。两种类型肿瘤的的区别在于：浸润性包裹性PTC的滤泡亚型具有局灶的包膜侵犯和/或脉管癌栓等浸润性特征，并总有>1%的真性乳头结构；另外两者在基因突变和预后方面各有不同，一定程度上可用于诊断参考;2)滤泡性腺瘤：该类型肿瘤具有包膜完整或境界清楚的甲状腺滤泡生长模式，镜下无包膜和脉管浸润，缺乏 PTC毛玻璃样核等特征;3)恶性潜能未定的滤泡性肿瘤：此类肿瘤属于交界性肿瘤，镜下具有可疑包膜或脉管浸润的包裹性或境界清楚的甲状腺滤泡生长模式，但缺乏 PTC细胞核特点;4)恶性潜能未定的高分化肿瘤：交界性肿瘤的一种，有可疑包膜或脉管浸润的包裹性或境界清楚的甲状腺滤泡生长模式，具有明确或不确定性 PTC细胞核特点。

5 NIFTP治疗

5.1 手术治疗

虽然NIFTP具有较好的生物学行为——转移及复发极其少见，但对于组织学或细胞学诊断为NIFTP的患者，目前仍推荐手术切除治疗。Nikiforov等[5]随访了109例NIFTP患者，其中67例仅采取患侧甲状腺叶切除而无碘131治疗的策略，上述病例随访10～26年后未发现颈部淋巴结转移、远处转移和死亡的情况发生，结果显示NIFTP肿瘤惰性的生物学行为。Thompson[23]报道了69例NIFTP患者的随访结果，上述患者只进行手术切除而无术后放射性碘治疗，随访11.8年未发现疾病进展情况。因此学者建议对于此类型肿瘤的治疗可仅行患者甲状腺腺叶切除，无需术后放射性碘治疗及预防性颈部淋巴结清扫的治疗模式，但由于极少数病例可出现淋巴结转移情况，专家建议NIFTP术后仍需依照DTC术后定期检测甲状腺球蛋白、血清促甲状腺激素水平、颈部超声以及其他相关检查等动态随访模式进行随访，避免遗漏极少数复发而错失最佳治疗时机[5,21]。但韩国Cho等[15]回顾性分析78例NIFTP病例，发现有3%患者出现中央区淋巴结微转移现象，尽管全甲状腺切除以及放射性碘治疗不建议推荐，但对NIFTP患者按低危组 PTC的随访策略进行随访很有必要。对于具有NIFTP特征的PTMC患者的治疗方面尚无统一的最佳的治疗手段，是采取单侧腺叶切除，亦或只行肿瘤切除/射频消融还是采用双“W”策略尚需前瞻性研究及循证学证据支持。

5.2 碘131治疗

根据文献报道，由于此类肿瘤生物学行为良好，罕见术后疾病进展情况及远处转移情况，因此不建议对NIFTP患者行术后碘131治疗，避免过度治疗。

6 NIFTP 预后

文献报道NIFTP临床生物学行为呈惰性特征，复发率极低，预后极好[5]，因此对与NIFTP患者行甲状腺腺叶切除后不需要再进行放射性碘治疗，即便肿瘤直径大于4 cm时单纯手术切除有效(此观点与DTC的治疗有所不同)。但由于偶有报道此类型肿瘤出现颈部淋巴结或远处转移的现象[24-25]，说明此类型肿瘤的真正预后特征或转归情况仍需更多的病例积累及研究加以揭示。

7 NIFTP概念提出的意义

随着病理诊断技术的提高以及对与甲状腺肿瘤生物学行为的进一步认识，将非浸润性包裹性FVPTC重新界定为极低度恶性潜能肿瘤即NIFTP概念的提出对于甲状腺肿瘤相关医生具有重要的临床意义。PTC的治疗需要规范，NIFTP的治疗亦需要规范，研究显示此类肿瘤经过恰当的外科处理而无需术后追加放射性碘治疗即可达到颇佳的预后，这无疑有助于提高该类肿瘤的治疗规范度，避免过度治疗及减少手术并发症；有助于减轻患者恐癌压力，极大提高其生活幸福指数。同时，病理医师在应对由于NIFTP的提出而产生的一系列影响方面要从容不迫，通过学习、总结、再学习的过程，不断提高该类型肿瘤的诊断能力，以期达到对病变合理而科学的诊断。

NIFTP是近年来由于病理诊断研究进展而新提出但非新出现的一种少见的甲状腺原发性肿瘤，虽然其病理特征与 PTC相似，但由于其特殊的临床生物学特征，加之转移及复发情况少见，临床上主要与浸润性包裹性PTC等鉴别上有一定的难度，故应引起甲状腺相关医生尤其外科医生的重视。若能通过恰当、准确、性价比高的诊断措施在术前正确诊断NIFTP，一方面能为患者选择更加合理而又规范的治疗方案，规避过度治疗之嫌；另一方面既能达到有效切除肿瘤病变，又能提高病人的术后生活质量及降低患者心理压力的三重目的。目前对于NIFTP的重视度逐渐增高，但在正确诊断方面仍存在困难，因此应通过举办学术会议、病理学习班等形式加强对该疾病的介绍及学习，不断提高其诊断及鉴别诊断水平，从而更好地指导临床、避免过度治疗，提高患者的生活质量，并能降低与该肿瘤治疗相关的社会经济负担。