甲状腺微小乳头状癌：选择手术还是非手术主动监测？*

李超，蔡永聪，孙荣昊

610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 头颈外科

在过去三十年中，甲状腺癌发病率逐年增加[1-4],在某些国家以及我国的部分地区已经成为女性最为常见的恶性肿瘤。甲状腺癌现在是韩国最常见的癌症类型[2-6]，也是美国16至33岁成年人中最常见的癌症[1, 7]。根据2018年数据，全球甲状腺癌发病率为67/10万，我国每年新增病例达19万(194 232例)[2]。这当中绝大多数新发病例为甲状腺乳头状癌，其中约一半肿瘤位于腺内，体积小于1cm[1, 8-9]。这也是我们通常说的为甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)。面对该类肿瘤，外科治疗是其主要治疗手段。然而，外科手术也会带来一些手术并发症，比如甲状旁腺功能低下、喉返神经损伤引起的嘶哑、声带麻痹、气管损伤、麻醉事故，切口瘢痕等，这些并发症将会影响患者的术后生活质量[10-11]。由于甲状腺乳头状癌因其可治疗性和较好的生存率而被称为“良癌”或者“惰性癌”。特别是PTMC，绝大多数并不危及患者生命，因此，在过去10年中，已经出现了一种替代的管理方法，即“主动监测(active surveillance,AS)”，也有研究者称之为“延迟或延迟手术”，在监视过程中发现肿瘤进展就需要积极手术[12-14]。虽然PTMC一般预后良好，但0.5%的患者可能死于PTMC[15]，局部复发率和远处转移率分别为2%～6%和1%～2%[8]。虽然复发率相对较低，但仍有一部分PTMC患者分期较晚，相应死亡率也有所增加[16-18]，因此，PTMC并不一定就是早期癌，当我们面临PTMC治疗时，是选择积极手术，还在选择AS，这是一个重大问题。

1 AS的安全性和可行性

1993年，Akira Miyauchi和他的同事对日本的低风险PTMC患者首次以AS代替即刻手术治疗[14]。最初由于很难获得有力的证据支持，直到2003年Ito和他的同事才开始执行AS的第一次研究实验。不断的研究表明，与即刻手术相比，这种AS或延迟手术与患者复发或转移风险不相关，也不会导致死亡率的提高[19-21]。在实施AS过程中，如果发现任何不良的症状或符合手术的影像学指征出现，患者将被建议接受手术。Ito等人开创了对PTMC的AS方法，他们的研究前瞻性地跟踪了1 465例接受AS的PTMC患者。观察对象是有良好的肿瘤解剖位置、细胞学穿刺病理无高危特征、无淋巴结转移或随访进展迹象的患者。多数患者肿瘤大小稳定，随访5年时超声显示肿瘤增大率仅为5%。此外，191例患者因肿瘤长大和淋巴结转移行手术治疗，只有1例发生肿瘤复发[13-14,19-20]。在日本，AS实施也得到了很大的推广，超过50%的低风险PTMC使用AS。但是，各医疗机构之间对AS的指征和建议差异很大[21]。Sakai等自1995年以来，已对360名极低风险PTMC患者进行了一项前瞻性的AS试验。AS时间平均为7.4年，期间32例患者肿瘤大小有所增加，5名患者中观察到淋巴结转移。研究还发现弱钙化和丰富的血管分布是肿瘤增大的危险因素，年龄较小是淋巴结转移发展的预测因子[22]。Miyauchi等[23]在1993年也开展了一项有关低危PTMC手术治疗和AS临床试验的比较，22年来对2 000多例低风险PTMC患者进行了AS，并将立即手术与AS的结果进行了比较。 对1 235例患者进行的AS试验中，有8%的患者在观察10年后发现肿瘤增大3 mm或更多，而有3.8%的患者在10年后出现新的淋巴结转移。40岁以下的患者有疾病进展倾向，轻度进展的患者通过手术成功治疗。两个研究组的患者均未死于该疾病。但是，即刻手术组的不良事件如暂时性声带麻痹以及暂时性和永久性甲状旁腺功能减退的发生率明显高于AS组(P<0.001,P<0.001)。因此，该文作者强烈建议将AS作为低危PTMC治疗的最佳选择。美国最近也公布了甲状腺乳头状癌实施AS的第一次研究，并且将监测标准扩大至1.5厘米，发现在肿瘤大小在1.5厘米或以下的患者中，AS期间肿瘤的生长速度很低[24]。2015年美国甲状腺协会也将AS作为极低风险甲状腺癌患者即时手术的一种替代方法[25-26]。意大利学者Molinaro等[27]也认为AS是立即手术的可行且安全的替代方法，他们的研究发现仅3%的PTMC在随访期间显示出疾病进展，并且重要的是在手术干预后显示出优异的疗效。

因此，基于目前很多的研究已经证明，AS这种替代方法是一种安全且危害较小的替代方案，适用于恰当评估后的低风险PTMC患者，对于低风险的PTMC实施AS是安全可行的[13-14,19-28]。

2 AS实施的困难性

大量的研究表明，对于低风险的PTMC实施AS是安全有效的，其实，早在2015年美国甲状腺协会的指导方针即承认，AS是极低风险甲状腺癌患者即时手术的一种替代方法[25-26]。然而在实践中，AS的实施并没有很好地实现，因为大多数PTMC患者都接受了甲状腺手术[25]。特别是很多年轻女性患者，她们担心AS期间会影响生育，同时也担心怀孕期间会不会导致肿瘤的进展或转移等。Ito等[19]研究数据显示年轻和怀孕可能是甲状腺癌进展的危险因素，但是他们认为这些患者也可以是AS的候选对象，因为所有研究显示肿瘤进展的患者都成功地接受了手术，没有一例死于PTMC。当然，目前也有研究表明，近期妊娠与分化型甲状腺癌的高危病理特征无关，这些发现为那些担心怀孕可能刺激甲状腺癌生长的患者减轻了忧虑[29]。其次，有研究表明伴有甲状腺癌病史的妇女与无甲状腺癌病史的妇女怀孕后，其妊娠结果和后代的生长发育是相同的[30]。对于妊娠期间诊断为甲状腺癌的患者，目前研究未观察到与甲状腺乳头状癌进展相关的临床改变，认为延迟甲状腺手术及配合积极监测是治疗妊娠期PTMC的合适方法[31]。但是，对于没有医学背景的普通患者而言，她们的担心非常有道理。当患者诊断出甲状腺癌时，即使是低风险的微小乳头状癌，也会给患者带来严重的心理创伤。尽管临床医生强调其乐观的结果，希望患者得到安慰，但疾病本身及“癌”字无意中已经对患者的生活构成影响[32-33]，所以更多的患者选择即刻手术代替AS。

临床工作实施AS的另一困难是如何评估PTMC风险分层，如何甄别出低风险的PTMC也是外科医生面临的重大难题。发现一种可以确定甲状腺肿瘤是否进展的良好预测因子是至关重要的。不幸的是，迄今没有发现这种预测因子。在实施AS期间，从最初的诊断到后来的随访，主要基于超声和细针穿刺细胞学病理(fine-needle aspiration biopsy,FNAB)，但是这与肿瘤组织病理学诊断这一金标准相比较时，超声和FNAB的精准度受到严重限制，同时，仍有一些FNAB诊断结果被认为是“不确定”或“灰色地带”。这就超出了目前基于恶性肿瘤组织病理学的肿瘤管理原则[24,34-35]。也有研究发现,基因检测和分子生物学检查不仅能提高灰带的诊断准确率，而且能更好地支持甲状腺癌的个性化治疗[36]。它们可以为疾病治疗提供大量的靶标，例如BRAF、TERT和RAS、RET/PCT、PAX8/PPARγ重排等生物标记物，根据其对肿瘤诊断和预后的预测作用，可能有助于对PTMC患者进行更精确的评估和治疗[37-39]。在组织病理学并不容易获得时，FNAB和超声可能是目前在没有组织病理学的情况下筛查PTMC患者的良好选择[35]，因此，对PTMC患者实施AS，我们需要发现更好的诊断工具来区分惰性的癌症和临床进展的癌症。

其次，AS对每一位外科医生都是一种挑战，并不是所有外科医生都对AS抱有积极态度。有研究发现，AS在实践中的有限实施可能反映出临床医生对AS价值的怀疑，他们对AS实施指导方针的信任有限，或认为缺乏足够的证据来指导如何选择合适的患者实施AS。此外，临床医生还可能面临另外一种困难，就是和患者沟通，如何比较各种治疗的好处和缺点，如何减少患者因癌症的恐惧而对治疗选择的不确定性。也有针对PTMC患者的定性研究表明，外科医生选择手术是因为他们并没有意识到AS的潜在价值；临床医生与病人沟通不足可能是继续使用甲状腺手术作为PTMC治疗的另一原因[40]。为此，Brito等[41]利用一种谈话辅助工具帮助医生和患者沟通交流，以促进临床医生和患者之间的对话，表达无论是AS或手术，均可作为患者疾病可用的管理选择。对该工具的测试表明，它的使用可以让更多的PTMC患者接受AS。

3 AS实施的风险性

虽然PTMC一般预后良好，肿瘤进展也相对罕见，长期随访期间不存在远处转移或疾病特异性死亡，在AS期间接受延迟手术的患者通常具有良好的预后[35]。但仍有研究报道，有0.5%的患者可能死于PTMC[15]。局部复发率和远距离复发率分别为2%～6%和1%～2%[8]。甲状腺癌的复发、转移和很多因素相关，这就为AS的实施带来一定的未知风险。Yu等[42]指出，年龄超过45岁、男性、少数民族、甲状腺包膜侵犯、淋巴结阳性和远处转移与PTMC患者的总体生存率有关。我们的研究也发现，肿瘤位置、包膜腺外侵犯、中央区淋巴结大小等也和转移有关[43-44]。同时,在实施AS的过程中也需要检测患者其他水平，例如射线暴露、肥胖等方面。有荟萃分析结果表明，辐射暴露与甲状腺癌风险的增加相关。因此，在实施AS期间，检查过程中应尽量减少对甲状腺的辐射暴露[45]。还有研究发现，肥胖与甲状腺癌发病风险增加有关，肥胖本身是甲状腺癌的独立危险因素[46]。因此对肥胖患者实施AS也需要更加谨慎。为此，对PTMC患者实施AS也有一定的风险性，实施过程中不仅要考虑肿瘤的特性，也要考虑患者的工作、年龄、体重、心理因素等，需更加谨慎执行。

4 AS实施的优势

前文已经综述了AS在低风险PTMC管理中的安全性和可行性，肿瘤进展相对较少，长期随访中未见远处转移或疾病相关性死亡，即使是延期手术的患者预后一般也比较良好。AS的重大优势就是降低了PTMC的潜在过度治疗，显著减轻了患者和社会的经济负担。同时也可以避免手术相关并发症，如喉返神经损伤引起的甲状旁腺功能减退、声音嘶哑、声带麻痹、气管内膜插管损伤、麻醉意外等[12,19,35]。

5 PTMC的外科治疗

目前，手术治疗是甲状腺癌主要的有效治疗手段。但是，外科手术也会带来一些手术并发症，比如甲状旁腺功能低下和喉返神经损伤引起的嘶哑、声带麻痹、气管内膜插管损伤、麻醉意外，切口瘢痕等，这些并发症将会影响患者术后的生活质量[10-11]。随着科学技术的发展，除传统开放式手术方式不断改进外，腔镜手术与机器人手术也相继问世并应用于临床，同时可采用术中神经监测仪等减少对喉返神经的损伤[47-50]。同时，手术会不可避免地在患者颈部遗留可见的疤痕，有疤痕体质的患者术后疤痕会更加明显，严重影响患者容貌及身心健康。因此，在保证肿瘤根治的前提下，越来越多的临床医生倾向于开展腔镜甲状腺手术，无论是经口、经腋还是经乳晕入路，目前有关证据也证实了腔镜辅助甲状腺切除的安全性及有效性[50]。

综上所述，随着甲状腺癌发病率和检出率的增加及疾病年轻化，有关PTMC的治疗和管理也有更多的争论，尤其面对对外貌要求较高的女性患者时，头颈外科医生在肿瘤根治的前提下，也需要同时关注患者生理兼顾心理微创的需求。当然，在选择传统经颈部手术的同时，也可选择美容效果更佳的腔镜辅助的甲状腺外科治疗。其次，目前证据证明在低风险的PTMC群体中，AS可能是一种有希望的替代策略。无论选择外科手术还是AS，主要取决于对肿瘤的多方面评估，还有患者的年龄、性别、工作性质、体重等，当然患者自己的选择也是非常重要的。在未来，随着更多甲状腺肿瘤预测因子的发现，甄别出PTMC的不同危险分层，则可以选择最适合PTMC患者的个体化治疗方案，从而使更多的PTMC患者从中获益。