慢性乙型肝炎病毒感染合并肿瘤患者抗病毒治疗的意义*

孙宁宁 孙凤霞 徐春军

首都医科大学附属北京中医医院感染科 (北京, 100010)

慢性乙型肝炎(CHB)是严重危害人类健康的慢性传染性疾病，我国有乙型肝炎病毒(HBV)感染者约9300万人，其中CHB患者约2000万人[1]，目前针对CHB的治疗以抗病毒为关键。对于慢性HBV感染合并肿瘤的患者，在进行相关抗肿瘤治疗时，有发生HBV再激活的风险，因此对该类患者，应当关注其抗病毒治疗。

1 抗肿瘤治疗过程中存在HBV再激活的风险

关于HBV再激活的定义我国2015年指南[1]及2016年亚太肝病学会指南[2]均定义为：在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高≥2log10IU/ml，或基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性且≥100IU/ml，缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20000IU/ml。常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时[1]。2018年美国肝病学会指南[3]中HBV再激活的定义为：HBsAg阳性、HBcAb阳性或HBsAg阴性、抗HBc阳性患者接受免疫抑制剂治疗时伴随出现的HBV免疫失控；HBV DNA较基线上升(或缺乏基线HBV DNA者HBV DNA绝对的升高)；HBsAg阴性、抗HBc阴性患者出现反向的血清学转换，由HBsAg阴性变成HBsAg阳性。由以上指南内容可以看出接受免疫抑制剂治疗或化疗时有发生HBV DNA再激活的风险，而免疫抑制剂和化疗是针对肿瘤治疗过程中的常用方案，抗肿瘤治疗包括全身化疗、靶向治疗、介入治疗、放射治疗等都是导致HBV再激活的高危因素[4]。慢性HBV感染者在接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗过程中，有20%～50%的患者可出现不同程度的HBV再激活，严重者可出现急性肝衰竭甚至死亡[1]，同时也会延误肿瘤的正常治疗。因此，在抗肿瘤治疗过程中需密切关注HBV再激活的风险。

抗肿瘤治疗过程中存在HBV再激活的风险已在临床研究中得到证实。Karaca等[5]通过一项大型回顾性研究共纳入3890例癌症患者，研究结果显示应用5-氟尿嘧啶、顺铂、环磷酰胺、多柔比星、类固醇、利妥昔单抗和长春新碱的患者HBV再激活的风险升高。Yeo等[6]开展的一项回顾性研究发现，在接受R-CHOP化疗方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)治疗的21例HBsAg阴性、抗HBc阳性的弥漫大B 细胞淋巴瘤患者中，有25%发生了HBV再激活。Alexopoulos等[7]观察到实体肿瘤患者中50例HBsAg携带者在化疗过程中HBV再激活者占14%。Jun等[8]开展一项多中心研究观察133例接受放疗的HBsAg阳性肝细胞癌患者的HBV再激活情况，有17例(12.7%)在放疗后发生HBV再激活，其中抗病毒治疗组(n=106)中8例(7.5%)发生HBV再激活，非抗病毒治疗组(n=27)中9例(33.3%)发生HBV再激活。由此可见，不管是实体肿瘤还是血液肿瘤，肝脏肿瘤还是肝外肿瘤，在应用抗肿瘤治疗时，都存在HBV再激活的风险。

影响HBV再激活风险的因素包括宿主本身的因素、病毒学因素以及所使用免疫抑制的种类和等级等。不同的免疫抑制剂引起HBV再激活的风险等级，可大致分为高风险、中等风险及低风险[9]。在HBsAg阳性患者中，具有高风险的免疫抑制治疗包括：B细胞耗竭疗法，如利妥昔单抗和奥法木单抗等、蒽环类药物如多柔比星和表柔比星等、高剂量的糖皮质激素、强效TNF-α抑制剂如英夫利昔单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗等、以及包括TACE在内的肝癌局部治疗等。中等风险的治疗包括：除上述情况外的全身化疗、依那西普等功效相对低一些的TNF-α抑制剂、阿巴西普和尤特克单抗等细胞因子或整合素抑制剂、环孢霉素和他克莫司等免疫蛋白抑制剂、伊马替尼和尼洛替尼等络氨酸酶抑制剂、治疗多发性骨髓瘤的硼替佐米等蛋白酶体抑制剂、罗米地辛等组蛋白去乙酰化酶抑制剂、中等剂量的糖皮质激素等。低风险的治疗包括：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤等，短期低剂量的糖皮质激素以及关节内类固醇注射等。对于HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，如接受B细胞耗竭疗法其发生HBV再激活的风险是最高的，但对于这一类患者HBV再激活中等风险和低风险的证据还有争议。

2 慢性HBV感染者抗肿瘤治疗过程中抗病毒治疗的意义

2.1 对慢性HBV感染合并肿瘤患者抗肿瘤治疗过程中的建议 国内外各个指南[1～3,10]中都建议需要接受免疫抑制剂或肿瘤化疗的患者均应在治疗前检测HBV标志物，包括HBsAg、HBcAb、HBV DNA等，并根据情况采用不同的预防及治疗策略。

对于HBsAg和抗-HBc阳性的患者，应当在治疗前开始应用预防性抗病毒治疗，并应当持续应用到化疗或免疫抑制剂治疗后6～12个月[1～3]。

对于HBsAg阴性、HBcAb阳性的患者，每个指南的描述不尽相同：我国2015年指南[1]建议若使用B细胞单克隆抗体等治疗的患者可考虑预防使用抗病毒药；2016年亚太肝病学会[2]建议根据血清是否可检测到HBV DNA来选择治疗策略，对于血清可检测到HBV DNA的患者建议与HBsAg阳性患者采用相同的治疗策略，而对于血清检测不到HBV DNA的化疗和/或免疫抑制治疗者，无论HBsAb状态如何，应当密切随访监测ALT和HBV DNA，在ALT升高前如证实出现HBV再激活就要给予核苷(酸)类似物治疗；2017年欧洲肝病学会[10]建议HBsAg阴性、HBcAb阳性者如果存在HBV再激活的高风险，应当接受预防性抗病毒治疗；2018年美国肝病学会[3]给出的建议是HBsAg阴性、HBcAb阳性患者应当密切检测ALT、HBV DNA和HBsAg，以便按需治疗，尤其是接受抗-CD20抗体治疗(如利妥昔单抗)或干细胞移植者，建议预防性抗HBV治疗。通过以上指南的建议，我们可以看出虽然各大指南的描述不同，但都建议密切观察HBV标志物水平，一旦出现HBV再激活或有HBV再激活的高风险，尤其是接受利妥昔单抗等药物治疗者，应当及时给予抗病毒治疗。

2.2 肝外肿瘤在抗肿瘤期间预防性抗病毒治疗，可减少HBV再激活率及HBV相关肝炎和化疗中断的发生率 Paul等[11]针对实体肿瘤化疗期间HBV再激活与预防进行Meta分析，共纳入26篇针对慢性HBV感染或已恢复HBV感染并接受化疗的实体肿瘤患者的研究文献，分析结果显示预防性抗HBV治疗可减少HBV再激活(OR0.12，95%CI0.06～0.22)、HBV相关肝炎(OR0.18，95%CI0.10～0.32)和化疗中断(OR0.10，95%CI0.04～0.27)的发生风险。Wu等[12]针对肺癌化疗中HBV再激活与预防也进行了Meta分析，共纳入分析了涉及794例患者的11项研究，抗病毒预防相对于未抗病毒预防者显著降低HBV再激活风险(RR0.22，95%CI0.13～0.37，P<0.0001)、肝炎(RR0.35，95%CI0.22～0.56，P<0.0001)和化疗中断(RR0.29，95%CI0.15～0.55，P<0.0002)的发生率。

2.3 肝脏肿瘤患者在接受包括手术、局部治疗、放疗等抗肿瘤治疗过程中，预防性抗病毒治疗均可降低其HBV再激活率 Jang等[13]观察73例原发性肝癌接受肝动脉化疗栓塞治疗的患者，随机分两组，一组在开始治疗时应用拉米夫定100mg，qd,另外一组不用，观察HBV再激活情况，结果显示不使用拉米夫定治疗组因HBV再激活而发生肝炎、总体肝炎发生率以及肝炎的严重程度均高于使用拉米夫定组。Lao等[14]的研究结果显示590例HBsAg阳性肝细胞癌患者中，接受手术切除治疗而未抗病毒治疗，其HBV再激活率为15.7%，肝功能恶化率为4.1%，接受TACE治疗而未抗病毒治疗者其HBV再激活率为17.5%，肝功能恶化率为8.1%；而接受抗病毒治疗的患者中，接受手术切除和TACE的两组患者HBV再激活率分别是0%和1.5%，肝功能恶化率分别是2.4%和1.5%。可见抗病毒治疗可降低HBsAg阳性肝细胞癌患者在手术切除和TACE中HBV再激活率和肝功能恶化率。Jun等[8]的研究结果表明抗病毒治疗可降低肝细胞癌放疗患者HBV再激活及HBV相关抗炎的发生率。

2.4 抗病毒治疗应优先选择高耐药屏障的抗HBV药物 Yu等[15]进行了一项Meta分析，比较恩替卡韦和拉米夫定两种抗病毒药对于携带HBV的淋巴瘤患者HBV再激活的预防作用，共纳入含770例患者的8项研究，结果显示，接受拉米夫定治疗的患者HBV再激活(OR5.0，95%CI2.85～8.78，P<0.001)、肝炎(OR4.12，95%CI1.70～9.98，P=0.002)、HBV再激活所致肝炎(OR11.44，95%CI2.70～48.52，P<0.001)和化疗中断(OR6.71，95%CI2.34～19.26，P<0.001)的几率均显著高于恩替卡韦组。Huang等[16]开展一项随机临床试验比较恩替卡韦和拉米夫定在未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受R-CHOP化疗中对HBV再激活的预防作用，应用恩替卡韦治疗61例，拉米夫定治疗60例，均在R-CHOP治疗前开始抗病毒治疗直至化疗结束后6个月，分析其HBV相关肝炎发生率、HBV再激活率、由肝炎所致化疗中断率，恩替卡韦治疗组均显著低于拉米夫定治疗组。

3 结语

慢性HBV感染及已恢复的HBV感染合并肿瘤的患者在接受免疫抑制、化疗等抗肿瘤治疗过程中，存在HBV再激活的风险，根据患者HBV感染状态及所使用的抗肿瘤治疗方案，其再激活的风险各有不同。一旦发生HBV再激活，就可能出现HBV再激活相关肝炎等一系列并发症，严重者可出现肝衰竭甚至死亡，还会导致化疗的中断，从而影响肿瘤的治疗。因此，建议所有拟进行免疫抑制治疗或化疗的肿瘤患者在治疗前都常规筛查HBsAg、HBcAb、HBV DNA等HBV标志物，并根据标志物的状态以及拟选用的抗肿瘤治疗方案确定HBV再激活风险等级，从而决定采用预防性抗HBV治疗还是治疗中密切监测肝功能及HBV标志物。从而降低HBV再激活率，保证患者抗肿瘤治疗的顺利进行，改善患者的预后。