自体骨移植修复骨缺损的临床研究进展

杨思敏 王新卫

随着医疗技术的发展，对于骨缺损的治疗也在一直进步。有传统的骨移植技术，也有近年来新兴的Ilizarov技术、Msaquelet技术、骨缩短- 延长法，还有当前科研重点的人工骨材料、组织工程技术、基因治疗等。其中骨移植作为一种组织移植技术，从有文献记载到现在，已经近300年的历史，并且经过长时间的临床探索和科技进步，骨移植技术已经成为临床上仅次于输血的第二大组织移植技术[1]。目前主要的骨缺损修复材料包括自体骨、同种异体骨、异种骨、脱钙骨基质、生物陶瓷、金属材料、高分子材料、组织工程骨及相关衍生的复合材料。虽然骨缺损修复材料的相关研究已取得了重大进展，但应用最广泛、性价比最高的仍是自体骨移植。现将自体骨移植修复骨缺损治疗的研究进展情况整理如下。

1 骨移植修复骨缺损机制

骨移植能提供肢体结构性支持并且促骨骼形成。骨移植材料应能满足骨传导基质、骨诱导因子及骨生成细胞等生物学的三大因素[2]。

1.1 骨传导作用 骨传导即具备供骨细胞生长所需的框架结构，为骨组织提供爬行和增生的轨道，使骨组织、毛细血管及其周围组织逐步向孔隙中生长，并在其表面形成新骨，让材料与周围骨愈合。

1.2 骨诱导作用 骨诱导是指在一种可弥散的特定蛋白或细胞因子(如BMP)的作用下，促进间未分化细胞聚集并向成骨细胞转化的过程。这一理论是在1934年，由Lavander在借鉴了Spemann的胚胎诱导理论后提出的。而1965年Urist进行的研究表明脱钙骨基质可异位诱导成骨，进一步证实了这一学说。不仅如此，他还分离出具有骨诱导作用的物质——骨形态发生蛋白(BMP)，为骨诱导理论科学建立奠定了坚实的理论基础。

1.3 骨生成 骨生成是指具有成骨能力的细胞，如移植骨或宿主骨的细胞，直接沉积新骨基质，进而出现骨结构[3]。这些细胞包括成骨祖细胞和成骨细胞，可以被骨诱导蛋白诱导成骨。自体骨细胞通常在移植后能暂时存活并在术后4～8周生成新骨。有学者在定量研究骨密质不同细胞在成骨中的作用后指出[3]，在前4周内新骨形成主要来自移植骨细胞，而在4周后新骨形成主要来自宿主骨。

2 自体骨移植材料的选择

自体骨移植，是指从患者自身取得新鲜且健康的骨组织，并将其移植到骨缺损处的方法。因其采取的术式各异，其选取骨源的部位也会有所差异。目前现代医学认为治疗骨移植的金标准[4]仍旧是自体骨移植，其原因是多方面的。主要有三：①自体骨能够实现骨诱导、骨传导及促成骨。②移植后骨组织材料与患者自身来源一致，相容性极高，不会存在排异反应，这也是自体骨移植最突出的优势。③在同一手术中进行取骨和植骨，无需提前进行取骨和骨储存处理，所以其愈合率也值得肯定。

但是同时也会有供骨区骨量不足、步态不协调、应力性骨折、术后供骨区神经损伤、供骨区易发生感染、失血过多、长期慢性疼痛等一系列并发症[5]。

自体骨移植材料可分为皮质骨和松质骨，在生理负载方向具有最大强度和刚度[6]。从另一个角度来说，也可从移植物是否带有血运进行区分。

2.1 不带血运的自体骨移植物 不带血运的骨移植作为一种传统的骨移植技术，其技术成熟，疗效确切。虽然现代医疗技术使得带血运骨移植也成为了可能，且因没有再血管化的过程，在治疗骨缺损中起着越来越重要的作用。但由于该技术对于施术者自身主观的技术要求、患者客观的软组织条件、血管情况等要求较高，故而在临床上，不带血运骨移植仍旧是一项适用范围广、有实际实用价值的技术。在近年来，新的骨缺损修复材料和各类辅助技术的发展，为传统的骨移植提供了新的思路和技术手段，其发展值得期待。

2.1.1 皮质骨移植 皮质骨是由各种骨板按照按受力方向有规律的排列而成，有10 ～20 层Haversian骨板环绕中心管组成哈弗斯系统，即骨单位是皮质的主要功能单位[7]。由于质地坚硬而致密，是长骨的骨干和其他骨的表面的组成成分。因其特性，遂能满足承重骨的骨应力要求，所以在移植后能为骨缺损部位提供相当坚硬的力学支撑，还能起到机械牵张作用。

皮质骨移植主要从髂骨脊、胫骨、腓骨中选取，或者桡骨、肋骨也可。在骨移植后，皮质骨在骨修复组织周围的皮质骨各表面(内外骨膜、哈佛氏系统内表面)出现骨溶解过程，骨陷窝内的骨细胞被释放，参与周围成骨过程，该变化伴随骨缺损修复过程减慢而停止。伴随骨修复过程，骨缺损两端皮质骨发生特征性改变，在骨愈合再生期，可为骨修复过程提供促骨修复细胞及物质，而在骨愈合的改建期，也参与各种骨痂的改建过程[8]。

近年来的临床研究也肯定了其骨修复功能，Raymond及Robert E分别报道用自体游离腓骨移植修复因骨巨细胞瘤切除而形成的桡骨远端缺损，经过长期(16年和22年)随访，骨质愈合良好，前臂旋转和腕关节活动虽然较正常略有受限，但均能正常满足日常工作和生活的需要[9-10]。左东波等[11]通过临床研究发现：应用带皮质骨髂骨块植骨治疗前臂骨折缺损的临床效果确切，可促进患者骨折部位的功能恢复。迟志永等[12]将污染的体外游离皮质骨进行消毒后，作为骨移植材料，修补股骨开放性骨折的大段骨缺损，其临床效果值得肯定，患者的肢体长度可，关节活动也未受影响。动物实验也证明了这一过程[13]。但Christopher等[14]发现，不带血运的皮质骨在移植后6周强度弱于带血运的皮质骨移植，原因是前者移植后要经过吸收和再血管化，并且其并发症远高于松质骨。

2.1.2 松质骨移植 松质骨的结构与皮质骨基本相同，但其刚度和强度均明显小于皮质骨，具有多孔样的结构。从另一角度而言，松质骨又富有弹性。松质骨移植主要填充较少的骨缺损，适合于4～6 cm的范围，常常是对移植骨强度无特殊要求，而皮质骨主要是提供支撑作用。松质骨表面有大量的活跃成骨细胞，所以松质骨形成新骨的潜能大于皮质骨。

进行松质骨移植主要选择的是髂骨，因其操作简便快捷，手术的安全性高，且成活率高，在临床上使用性最多。除此以外，股骨也是松质骨骨移植的供骨区，包括其近端、远端及大转子等处皆可。松质骨表面的骨细胞由于受组织液的弥散而得以存活，并积极参与骨形成，此种移植骨可迅速与宿主骨相融合。松质骨的孔隙状结构使血管重建容易，可有效发挥骨诱导和骨传导的作用，诱导新骨形成。但是松质骨也存在一定的并发症。在邹沙沙等的自体髂骨植骨供骨区并发症Meta分析中指出：其主要并发症包括供骨区大于6个月的持续性疼痛、供骨区感染、血肿及血清肿胀、神经损伤、感觉障碍等[15]。在手术中，施术者应加以重视，提高手术技巧，尽可能的减少并发症。

2.1.3 扩髓冲洗吸引(reamer irrigator aspirator，RIA)系统的应用 RIA系统最早是为长骨髓腔来扩髓操作的一种设备[16-17]，由于可以连续冲洗和负压吸引，所以可以减轻髓内压[18-19]。而在对RIA吸引物的进一步研究中，发现竟然是很好的骨移植材料。其成分种类极多。其主体是松质骨，其次是皮质骨碎片。因其形态，故具有骨传导性。还有成骨源性干细胞以及少量的具有骨诱导活性的细胞因子[20-22]。另一方面，从数量和质量而言，吸引物也具有极大的优势[23]。此诸多优点决定了其广阔的应用前景。

2.2 带血运的骨移植 胫骨骨缺损循证临床诊疗指南[24]中指出：带血供骨移植的优于不带血供的，骨缺损在4.0 cm以上即为带血供的骨移植的适应证[25]。因为带血运的骨移植有本身带有肌蒂或者有知名动脉的血液供应，不必依赖植骨区的受植床，也不用再血管化。由于移植骨中具有大量活的成骨细胞，移植后的骨和骨床的愈合，是与传统的骨折过程一致，而不是爬行替代。由于骨缺损导致的软组织缺损也能得到修复，所以进而能促进骨骼骨折愈合，并加强机体对感染的抵抗能力。但从另一角度而言，带血运的骨移植切取操作复杂，需要长时间和娴熟技术进行解剖分离血管蒂，操作性和实用性低于不带血运的骨移植。

2.2.1 带肌蒂骨瓣移植 这是一种通过转移带血液循环的肌肉骨移植达到骨缺损处血液循环重建的组织移植方式[25]。由于带肌蒂的骨瓣本身具有良好的血液供应，能使骨缺损区尽快改善血供，重建血液循环，另一方面因为填充骨缺损区的是有活力的骨组织，能带入多种成骨因子，改变传统骨移植后新生骨的爬行替代，所以对消除空腔、加速骨组织修复、降低感染都起到了积极的作用，同时还能向骨缺损区提供力学支撑[26]。1905 年Huntington移植同侧带肌蒂腓骨修复长段胫骨缺损，开启了带肌蒂骨瓣移植修复骨缺损的新航路。Taylor等在1975年[26]首次报道了带肌蒂骨瓣移植的成功案例。研究表明，腓骨段移植采用带肌蒂骨瓣移植的方式，能增加骨细胞的成活率，最高可达90%，为新骨的生长提供了良好的内环境。近年来，很多国内外的专家学者对带肌蒂骨瓣移植进行了相关研究和探索，包括股方肌蒂骨瓣、缝匠肌肌蒂骨瓣、前锯肌骨皮瓣、胸大肌胸肋部肌蒂胸肋骨瓣、胸锁乳突肌锁骨头锁骨瓣、腓血管蒂腓动脉瓣等，均取得了较好的临床效果。滕云升等[28]在临床上采用膜诱导技术结合股前外侧皮瓣移植修复小腿复合组织缺损，共12例全部成功。

2.2.2 吻合血管骨移植 当骨缺损区有较大的软组织缺损，并且邻近无可选择的带血管蒂皮瓣、肌皮瓣移植修复创面时，则可以行吻合血管的皮瓣移植。采用这种方式，不损伤植骨块的血运，保证了移植骨在移植后仍然得到了良好的血液供应，而成骨细胞保持成活，可使得骨移植的愈合达到和正常骨折愈合相似的程度，这样就能显著的提高成活率。虽然吻合血管骨移植较传统骨移植愈合快，但必须正确掌握手术适应证。吻合血管骨移位当血管栓塞后，缺血坏死的骨周围软组织起栅栏作用，反而阻止新生血管的生长和外骨痂的形成，从而妨碍骨爬行替代的正常修复[27]。

2.3 复合自体骨移植 由于组织工程学的发展和进步，各种人工和天然生物材料被用于修复骨缺损，进而弥补了传统自体植骨的缺陷。复合自体骨移植为骨缺损修复提供了新的思路和方法。从不同种类出发，包括了自体骨复合骨髓移植、自体骨复合BMP(骨形态发生蛋白)、自体骨复合VEGF(血管生成因子)等。就复合骨髓移植而言，骨髓中含有大量骨髓基质干细胞(BMscs)。BMscs不仅可以在体外一定的条件下分化为成骨细胞，而且其黏附于一定的载体时，在患者体内也可以分化为成骨细胞，有不可取代的成骨作用[28]。而张辉等[29]利用线捆绑游离皮质骨块包裹松质骨植骨修复节段性骨缺损，简单易行，愈合率高，并发率低。这些传统自体骨移植技术和新兴的组织工程技术的有机结合，为治疗提供了新的发展方向。

3 中医治疗

由于骨移植区的新骨生成是一个长期的过程，所以国内外的许多学者曾提出过一些促进骨生成的方法，例如超声波治疗、负重锻炼、生长因子或干细胞等，但这些方法价格昂贵、步骤繁琐，且疗效并不十分肯定。临床中较为常用的药物多是骨瓜多肽、鹿瓜多肽、骨肽片、钙片等，这些药物大都通过调节钙的代谢促进骨折愈合。患者需长期使用，花费较高且存在较多的副作用。而中医药往往使用养气血、补肝肾、强筋壮骨的药物，能够调节患者的整体功能，促进骨折的愈合，并且长期服用副作用较小，价格较低。国内专家应用相关中药治疗骨缺损取得了值得肯定的临床疗效，值得推广。

连霄等[30]将130例胫骨骨折不愈合患者随机分组，分别采用植骨加外固定支架固定和加用健骨促愈中药辅助治疗，发现中药可促骨愈合，并使得 IGF-1，IGF-2，VEGF，BMP-2 有 一 定 程 度 的 提高。李恒等[31]也认为辨证施治的中药能够提高骨痂形成速度。

现代科学研究表明，中药促进骨折愈合的作用可能主要体现在促进骨基质钙盐沉积从而提高骨痂质量、提高机体分泌生长激素、提高骨形态发生蛋白BMP的含量等方面。相关动物实验为其提供了充足的理论基础：杨玉宝等[32]通过桡骨骨缺损家兔模型，发现补肾活血中药可促进骨缺损修复，其机制可能与增加VEGF表达有关。而孙富文等[33]通过动物实验，证实活血化瘀中药对骨缺损修复过程中VEGF的表达有影响，并对修复骨缺损有着明显的成骨和促进血管化作用。同时李晓强[34]通过对大鼠骨缺损的实验证实，奇正消痛贴膏能促进愈合。

4 展望

虽然自体骨移植伴有一定的并发症，但因操作方便易行、疗效确切，所以在临床有着广泛的应用。其他替代物移植修复(如组织工程化骨及基因疗法等)不能完全替代原组织功能，相关研究依然停留在基础研究阶段，但是，这些修复手段不仅丰富了骨缺损修复方法，而且提供了全新、具有前景的道路，随着医学的不断发展和创新，自体骨移植技术也会有进一步改善和发展[35-36]。