慢性胰腺炎与小肠细菌过度生长

杜文轩 郭红丹 吴东阳 李文星

1山西医科大学第二医院普外科，太原 030001；2山西医科大学第二医院消化内科，太原 030001

【提要】 慢性胰腺炎(CP)是我国常见疾病，近年发病率有上升趋势。CP患者由于小肠动力障碍、胰酶减少等因素可导致肠腔细菌数量增多，结肠的细菌移行至小肠，引起小肠细菌过度生长(SIBO)。近年研究表明SIBO与CP关系密切，是导致部分CP患者症状持续不能缓解的重要原因。本文就CP患者SIBO的发病机制、诊断方法及治疗的最新研究进展作一综述。

慢性胰腺炎(CP)是各种病因引起胰腺组织和功能不可逆改变的慢性炎症性疾病。基本病理特征包括胰腺实质慢性炎症损害和间质纤维化、胰腺实质钙化、胰管扩张及胰管结石等改变[1]。CP最常见的临床表现为慢性腹痛和进行性胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)，没有腹痛情况下也可能发生PEI，外分泌腺泡细胞功能丧失引起胰酶分泌减少而导致脂肪泻、营养不良、维生素缺乏症和骨质疏松等[2]。目前，胰酶替代疗法是治疗PEI的首选[3]，但即使足量治疗，仍有许多患者的脂肪泻等症状不能缓解[4]。近年研究表明小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)与CP关系密切，是导致部分CP患者症状持续不能缓解的重要原因。SIBO指远端肠道菌群易位进入小肠，引起小肠内细菌过度生长。SIBO临床症状与CP中PEI症状相似，包括腹痛、腹胀、腹泻、脂肪泻、营养不良、体重减轻等[5]。本文就CP患者SIBO的发病机制、诊断方法及治疗的最新研究进展作一综述。

一、CP与SIBO关系

小肠是人体最重要的消化器官之一，正常情况下，由于胃酸、胆汁、小肠液流量大，小肠蠕动节奏快，细菌在繁殖前即被冲洗到远端回肠及结肠。此外胰蛋白酶、回盲瓣抗反流等也起着重要作用。小肠内细菌数量保持稳定，保持共生或拮抗关系，但当上述某些机制受损，肠道正常菌群的种类、数量和比例发生变化，则可能引发SIBO。1979年King和Toskes[6]首次研究表明慢性复发性胰腺炎患者有过度细菌定植于小肠。最近Capurso等[7]针对CP患者中SIBO的患病率进行了系统评价和荟萃分析，纳入了包含336例CP患者的9项随机对照研究，结果显示在CP患者中SIBO的患病率为36%。SIBO是CP患者的常见并发症，但迄今为止，相关研究数量仍然较少。

二、CP患者SIBO发生机制

1．肠道解剖结构异常：术后胃肠道解剖结构的改变，如术后盲襻形成、肠道憩室、瘘管形成、小肠机械性梗阻、短肠综合征、回盲瓣抗反流作用的减弱或缺失、胃酸分泌减少导致的胃肠内pH值升高等均易引起SIBO[8]。过去，SIBO在胃肠道手术后的患者中很常见，最近研究表明，其在合并胃肠道手术既往史的CP患者中更常见[9]。Trespi等[9]针对72例CP患者的研究表明，SIBO患病率在没有胃切除史患者中为17%，在胃切除术患者中为73%。

2．小肠动力障碍：CP并发糖尿病神经病变患者可伴肠道动力减弱，小肠移行性复合运动、肠道食物推进速度减慢，使细菌在小肠内长时间停留，过度生长。过度生长的细菌代谢致肠道氢气(H2)、甲烷(CH4)增加，H2、CH4可降低小肠消化间期移行性复合运动(MMC)收缩幅度、小肠转运速度、肠道食物推进速度，形成恶性循环[10]。同时SIBO产生的CH4可降低血5-羟色胺(5-HT)浓度，而5-HT正是位于中枢神经系统和胃肠道中对肠道运动、感觉、分泌起促进作用的神经递质[11]。此外，由于CP营养吸收不良引起的回肠制动也是小肠动力障碍的原因之一[12]。

3．胰酶分泌减少：CP患者PEI可致蛋白水解酶分泌减少，抑菌作用减弱，同时，食物消化不全也为发酵菌提供了营养，继而引发SIBO产生[9]。

由此可见，既往有胃肠手术史、并发糖尿病、营养吸收不良的CP患者SIBO发病风险较高。Kumar等[13]研究表明，SIBO在CP患者中较为常见，尤其是酒精性胰腺炎及糖尿病患者，但其发生率与患者年龄、性别、体重指数(BMI)及腹部疼痛、胰腺钙化、胰酶补充剂的使用无明显关系。 最近Ni-Chonchubhair等[14]针对CP患者SIBO患病率进行一项研究，结果表明其SIBO患病率为15%，健康对照组SIBO患病率为0，值得注意的是，CP患者中使用胰酶替代疗法的患者(P=0.016)、服用质子泵抑制剂患者(P=0.022)、酒精性胰腺炎患者(P=0.023)及无意识体重减轻的患者(P=0.047)SIBO发病风险较高。所以，上述CP患者更应注意SIBO的检测。

三、SIBO的诊断

现有文献中所采用的CP患者SIBO的诊断方法存在很大差异，且目前尚未找到简单、准确、可广泛应用于临床的诊断方法。小肠液抽吸行细菌培养被认为是金标准，但最近对SIBO诊断测试的系统评价[15]显示SIBO不存在金标准诊断测试，并且所有诊断方法均有局限性。

1．小肠液细菌培养：空腹8 h后，通过推进式小肠镜吸取Treitz韧带以下近端小肠液进行菌落计数培养，包括厌氧菌和需氧菌培养，当小肠内容物细菌数>105cfu/ml，存在不同数量的类杆菌、乳酸厌氧菌及肠球菌，即可诊断为SIBO[16]。以此为标准，CP患者SIBO的患病率为50%～77%[17-19]，但该方法具有侵入性，成本高，易被口咽部细菌污染，需要复杂的设备及较高的技术条件，操作难度较大，且SIBO可能位于远端小肠，该处细菌不易采集，故很少使用。

2．氢呼气试验(HBT)：HBT是目前应用最广泛的呼气试验检查手段之一，操作简便，无侵入性。HBT的底物通常为糖类物质，如乳果糖、葡萄糖，该检查在禁食时给予口服一定量试验底物，若存在SIBO，在底物进入结肠前即被过度生长的细菌发酵产生H2，其中14%～21%弥散入血，循环至肺，由检测仪测定呼气中微量H2的存在。(1)乳果糖HBT(LHBT)：通常情况下乳果糖不被小肠吸收，在结肠被细菌酵解产生H2，当存在SIBO时，部分乳果糖将在小肠内被酵解为H2，其诊断标准为：①双峰图形；②试餐90～180 min内H2呼气值较基线上升≥20 ppm[20]。有报道该方法测得CP患者SIBO患病率为47%～92%[21-24]，该方法灵敏度较高，但特异度较低，假阳性率高。(2)葡萄糖HBT(GHBT)：葡萄糖通常在小肠内被完全吸收，SIBO时葡萄糖在吸收前被过度细菌酵解产生H2，其诊断标准为：试餐后H2呼气值>20 ppm或较基线上升≥12 ppm[25]。GHBT测得CP患者SIBO患病率为0～40%[14,26-30]，该方法特异度较高，灵敏度较低，因此依靠GHBT可能低估SIBO患病率。因为在进入盲肠前葡萄糖将被完全吸收，GHBT局限性在于它仅评估近端SIBO存在，尽管如此，就特异度及灵敏度而言，该测试仍具有一定优势，罗马共识指南[31]指出，GHBT是评估SIBO的推荐试验。

四、CP患者SIBO的治疗

目前CP患者SIBO的相关治疗同样存在局限性，治疗原发病、应用抗生素、服用益生菌、调节饮食、促进胃肠动力是主要治疗手段。由于无法明确SIBO患者中小肠定植的细菌类型，限制了精准抗生素选择，因此几种不同的抗生素治疗方案没有一种具有可靠的数据支持。传统方法治疗SIBO常联合使用喹诺酮类药物与甲硝唑，通常持续10～14 d。利福昔明是一种肠道非吸收广谱抗生素，近年来用于治疗SIBO，可能对根除SIBO和减轻症状有效[32]。Ni-Chonchubhair等[14]报道，GHBT检测呈阳性的CP患者服用利福昔明400 mg，3次/d，治疗10 d，腹痛、腹胀、腹泻等症状均有缓解。目前尚无关于CP患者治疗后SIBO复发的研究，因此仍需大样本、多中心的临床对照研究明确各抗生素和症状改善之间的关联及量化其复发率。

五、结论与展望

迄今为止，有关CP患者SIBO的研究报道仍然很少，CP的各诊治指南也未提及关于SIBO的相关检查及治疗。但现阶段的研究表明SIBO是CP患者中一种相当常见的疾病，有必要对所有CP患者进行SIBO筛查，尤其是既往有胃肠手术史、并发糖尿病、营养吸收不良、酒精性胰腺炎、持续性脂肪泻及体重减轻患者，尽管有足够剂量的胰酶替代疗法，仍需及时进行HBT以排除SIBO可能。对于GHBT检测结果阳性者及时调节饮食并行抗生素治疗、服用益生菌、促进胃肠动力，治疗后复查。此外，应积极寻找一种简单、准确的SIBO诊断方法，制定可靠、有效的治疗方案。相信随着相关研究的不断深入和发展，对该疾病的认识、诊断、治疗将取得突破性进展。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突