心房颤动患者心脏植入型电子装置围术期抗凝研究进展

梁冰尔 莫斌峰 李毅刚

心房颤动(简称房颤)是现今临床最常见的心律失常之一，其发病率逐年升高，并常伴有栓塞、心律失常、心功能不全等各类并发症的发生，其中脑血管栓塞作为其最严重、也是致死率最高的的并发症之一，往往需要患者长期口服抗凝药物以预防栓塞事件的发生。

另一方面，随着近年来人工起搏工程技术的进展，心血管植入型电子器械 (cardiac implantable electronic devices，CIED)的适应证亦快速拓展，其中也包含了大量需要口服抗凝药物治疗的房颤患者。数据显示,约有15%的起搏器植入患者及35%的埋藏式心脏转复除颤器(ICD)植入患者需长期口服抗凝治疗，而在心脏再同步治疗(CRT)术中这一比例更是高达50%[1-2]。CIED植入作为一项有创性治疗措施，虽出血风险较低，但起搏器囊袋血肿的形成亦可导致停用抗凝药物时间延长和住院时间增加，更重要的是，其与术后囊袋感染、心内膜炎、血行感染等不良转归的发生密切相关[3-4]。如何平衡出血及栓塞事件的风险一直是学术界争论的热点。近年来，CIED围术期抗凝理念又有了很多新的变化，不间断华法林的方案、新型口服抗凝药物(NOAC)的推广及其拮抗剂的出现等对以往的方案产生了较大冲击。笔者就房颤患者CIED围手术期抗凝药物使用新进展进行相关综述。

1 华法林的围手术期管理

华法林是目前国内最常用于房颤期间抗凝治疗的口服抗凝药物。目前口服华法林患者的CIED 围手术期主流抗凝策略有两种：一种是术前停用华法林后应用静脉肝素或低分子肝素桥接；另一种是围手术期不间断口服抗凝药，并密切监测国际正常化比值(INR)维持在较低治疗水平。

CIED术前是否需要停用华法林及进行肝素桥接治疗是一个复杂而颇具争议的问题。2006年发布的ACC / AHA 心脏瓣膜病患者的抗凝治疗指南中推荐，在起搏器围术期应间断华法林口服并应用静脉肝素进行桥接治疗[5]；CHEST于2012年发布的第九版抗栓治疗及栓塞预防指南中则补充，在栓塞风险相对较低时，是否需要肝素桥接依赖于患者个人因素及手术相关出血风险[6]。

然而近年来多项研究表明，间断华法林口服或可导致更高的出血及不良预后风险。Tompkins等[7-8]的研究结果提示，在控制INR的前提下，不间断华法林的出血风险并不高于间断华法林且不进行肝素桥接的患者，而后者则有着相对更高的栓塞风险。在纳入681例接受CIED植入的房颤患者的随机对照研究BRUISE CONTROL中发现，对于年栓塞事件发生率大于5%的中高危栓塞风险者，不间断口服华法林的患者囊袋血肿的发生率仅为肝素桥接者的四分之一，而两组间的栓塞事件发生率则没有明显差异[9]。这些结果提示在CIED植入期间相较于间断华法林，无论是否进行了肝素桥接，不间断华法林应该是一项更为安全有效的CIED围手术期抗凝策略。基于这些研究，2017年ACC指南建议，对HAS-BLED评分低危、近3个月内无出血事件、既往无类似手术期间出血史者，在接受CIED植入等低出血风险手术时无需中断口服VKA治疗[12]。

而对于出血风险较高的患者，尽管BRUISE CONTROL及COMPARE研究均提示不间断华法林相较于肝素桥接是较为安全的，但对于这一部分患者不间断华法林与间断华法林间的出血风险差异，尚缺乏大规模临床实验的证实。

而CIED围手术期间断华法林并使用肝素桥接不仅增加出血风险，对减少栓塞事件亦无明显助益。Steinberg等[10]在ORBIT-AF注册研究中对2 200名因手术或有创操作而暂停口服抗凝药治疗的房颤患者进行为期2年的术后随访，结果表明使用肝素桥接的患者中发生了更多的出血事件，且术后栓塞事件及死亡风险均明显高于非肝素组。Proietti等[11]对比CIED围手术期持续使用华法林、使用肝素桥接以及暂停华法林且不进行桥接的患者，发现肝素桥接组的患者术后发生囊袋血肿的风险相较于其他两组方案更高，而其栓塞风险与持续口服华法林组无明显差异。

2 NOAC的围手术期管理

NOAC作为华法林的替代品，目前已被广泛应用于房颤患者的抗凝治疗。在我国已获批适用于房颤抗凝临床应用的NOAC有直接凝血酶抑制剂达比加群酯及直接Xa因子抑制剂利伐沙班。相较于传统的华法林，NOAC具有个体剂量差异小，与药食物间相互作用弱，无需长期监测INR等优点，且其在房颤患者中使用期间的出血与栓塞风险也更低[13-14]。然而受限于其较短的应用历史，关于NOAC应用于围手术期的安全性还存在诸多未知。

2.1是否间断NOAC 对于手术期间是否需要停用NOAC尚无明确定论。Kosiuk等[15]对比CRT植入期间118例间断口服达比加群与不间断口服华法林的患者的出血风险，结果提示相较于华法林组，达比加群组的出血风险更低，术中失血量更少，住院时间也更短，在另一些较小样本量的研究中，达比加群组虽未能表现出显著的优势，但间断口服达比加群仍被认为是安全有效的围术期抗凝方案[16]。

而在对利伐沙班的使用上，Patel等[17]回顾ROCKET AF研究中453名接受CIED或矫正手术的口服抗凝药患者，其中242人为利伐沙班服用者，结果表明术后30天内利伐沙班组的出血及栓塞3例，相较于华法林组其出血风险稍低，但栓塞风险偏高；而单独对比围手术期间断利伐沙班者与间断华法林者的预后，两者的栓塞事件发生概率基本持平，出血危险性亦无明显差异[18]。Shaw等[19]于近期发布的临床荟萃分析中指出，在围手术期间断服用NOAC的非瓣膜性房颤患者在术后30天的随访中的出血事件的发生概率是1.8%，栓塞概率为0.4%[19]，提示围手术期间断NOAC治疗是安全且有效的。

另一方面，对于围手术期不间断使用NOAC，近几年来已有一些临床研究对此方案的可行性进行评估。Rowley等[20]在2013年首次报道11例在CIED术中不间断达比加群酯的房颤患者，在术后的30天随访中，11名患者仅有1例发生轻度囊袋血肿，且该患者在手术期间同时接受双抗血小板治疗，无栓塞或其他严重出血事件发生。Jennings等[21]对比不间断口服达比加群酯或华法林期间进行CRT植入术的患者，结果提示两者间的出血风险并无统计学差异。为进一步探究中高危栓塞风险患者不间断NOAC的安全性，近期发布的大规模临床随机试验BRUISE CONTROL-2对比在CIED围手术期不间断使用NOAC(包括达比加群、利伐沙班及阿哌沙班)与间断NOAC的患者，结果提示两组间的出血及栓塞风险无显著差异，且两组囊袋血肿的发生率均较低，从而提出CIED围手术期无论间断或不间断口服NOAC都是安全可行的[22]。

但是目前尚无针对高危出血风险患者在CIED围手术期不间断使用NOAC的安全性研究，对于这一部分人群，如何评估出血和栓塞风险，如何制定安全有效的围手术期尚有待进一步讨论。

2.2NOAC停药时间 NOAC类药物因其较短的半衰期，停药后血药浓度迅速降低，且口服后亦能快速达到抗凝效果，这一优势使得其在围手术期的停药时间相较华法林更短。指南对于口服利伐沙班的患者在CIED手术中推荐的停药时间为术前大于24 h，而对于更高度依赖于肾脏代谢的NOAC，如达比加群酯，其停药时间应根据患者肾功能、手术出血风险以及术后的止血情况进行调整[23]。对于血清肌酐清除率(CrCl)≥80 mL/min的患者，须在术前停药24 h以上，CrCl 50～79 mL/min者36 h以上，CrCl <50 mL/min者48 h，如出血风险升高，此停药时间可继续延长[12]。目前对于CrCl <15 mL/min的患者的NOAC类药物应用缺乏足够的临床数据，故尚不能确定严重肾功能不全或其他因素所导致的NOAC停药时间的进一步延长是否会对患者的后续出血及栓塞风险产生影响。

对于术后何时开始NOAC口服，大部分患者在术后24～48 h后恢复口服抗凝，高出血风险或伴血肿形成的患者可延长至术后3～5天。Schulman等[24]在研究中对接受包括CIED术在内的低出血风险手术患者采用了手术当晚即开始小剂量(75mg)口服达比加群酯，次日早晨恢复正常剂量(110 或 150 mg,每日2次)的抗凝方案，结论表明其出血事件发生概率低于同期报道中暂停华法林口服的患者，无论后者接受肝素桥接与否，从而认为手术后如无特殊出血情况，次日全量恢复口服抗凝治疗方案是较为安全的。对于术后早期恢复NOAC的安全性有待更多的前瞻性数据报道。

2.3NOAC与肝素桥接 相较于华法林，NOAC患者在CIED围手术期肝素桥接的使用非常罕见。Douketis等[25]对RE-LY trial中的2 709名在手术期间暂停口服达比加群酯的患者进行对比，发现相较于在停药期间不使用肝素的患者，进行肝素桥接的患者发生出血事件的概率更高，而两者的栓塞事件发生风险无明显差异，而与暂停华法林而不进行肝素桥接的患者相比，暂停达比加群的出血和栓塞风险则与前者基本持平[26]，这些研究结果指出在NOAC停药期间常规应用肝素桥接无益于减少栓塞并发症的发生，且会导致出血风险的显著升高。

3 NOAC逆转剂的影响

尽管NOAC在CIED围手术期造成出血事件比较少见，在2017ACC专家共识中仍提出，对于口服NOAC的患者，无论出血风险高低，均应在术前停用NOAC。但值得一提的是，迄今为止对于围手术期间NOAC使用的谨慎，极大部分归咎于特异性逆转剂的缺乏。近年来在NOAC逆转剂领域的研究已取得极大进展，如不久前于我国上市的达比加群特异性逆转剂伊达赛珠单抗，可在数分钟内完成对达比加群药效的完全逆转。大型临床试验RE-VERSE AD的结果证实，伊达赛珠单抗可有效逆转不同肾功能情况的人群中达比加群造成的凝血功能障碍，改善达比加群使用者在紧急手术或出血事件中的预后，并且不导致栓塞风险的上升[27]，目前已有多个成功应用于房颤口服抗凝药患者的急诊术前解救以及围手术期止血的案例[28-29]。而针对Xa因子抑制剂利伐沙班及阿哌沙班的拮抗药物AndexanetAlfa亦在临床实验ANNEXA研究中被证实能有效逆转Xa因子抑制相关的急性出血[30]。虽然目前尚无针对伊达赛珠单抗或AndexanetAlfa在CIED围手术期使用的相关报道，这些NOAC解救剂的出现与推广，或将给未来NOAC的使用及其围手术期应用策略带来更为积极的影响。

4 总结与展望

目前我国对于CIED围术期抗凝治疗策略尚缺乏统一指南，各临床中心采用的方案不尽相同。华法林仍是国内最常用于房颤治疗的口服抗凝药物。不间断华法林的策略在房颤射频消融领域已广为接受[31]，而对于囊袋血肿的顾虑使得起搏专家在华法林的问题上仍较为慎重，后续仍需要更大样本的随机对照研究来评估不间断华法林策略的安全性和有效性。随着NOAC在中国房颤患者中的普及，CIED围手术抗凝又碰到了新的问题。如何平衡NOAC在围手术期的出血及栓塞风险、针对不同危险分层的患者选择适合的停药方案、以及NOAC解救剂在CIED围手术期的应用效果，仍有待更多的的临床研究来探索。起搏器围手术期抗凝药物应用策略与降低栓塞风险、减少术后出血并发症、改善患者预后密切相关，如何制定安全合理的CIED围手术期抗凝方案，仍须结合不同患者的实际情况，遵循个体化治疗原则。