脑小血管病认知功能障碍的脑网络研究

杜静，徐群

作者单位

1200127 上海上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科

2上海仁济医院中澳神经认知中心

3上海交通大学医学院附属仁济医院健康保健中心

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是导致VCI的最常见原因，VCI起病隐匿，渐进发展，早期表现为执行和信息处理速度减慢，晚期可累及记忆、语言、视空间等多个认知领域，最终可能发展为痴呆[1-2]。CSVD导致的皮质下型VCI是最多见的VCI亚型，占VCI患病率的50%～70%，其病理机制目前仍不清楚，且缺乏特异性的治疗方法，因此早期识别、诊断和干预尤为重要[3]。VCI的诊断需依赖于多领域的神经心理学评估以及影像检查，2013年国际CSVD影像共识把新发皮质下小梗死、血管源性腔隙、血管源性脑白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩作为CSVD的结构影像学标志物[4]。这些标志物反映了CSVD的局部脑实质损伤，虽然性质各异，但它们之间存在相互联系，均反映了CSVD内在的微血管病变，因此将CSVD看成一个动态的全脑疾病将更有意义[5]。

众多研究表明，传统的CSVD结构影像学标志物与患者的认知功能减退存在一定相关性，但这种相关性较弱，不同的研究结果也并不一致，且各种标志物与CSVD认知功能损害之间缺乏特异性，既不能完全解释CSVD所导致的各种临床表现，也不能预测病程发展[6-10]。因此，寻找与认知功能直接相关，敏感有效并能全面反映病程的影像学标志物是CSVD认知研究亟待解决的问题之一。脑网络是大脑结构和功能的映射，有研究者认为，大脑的高级认知功能与脑网络密切相关[11-12]。传统的MRI标志物注重局部脑区损伤，脑网络构建更注重对不同结构损伤带来的改变进行全脑信息整合，对于理解CSVD认知功能障碍的发生发展机制有重要意义。在此基础上，通过构建脑网络来研究认知功能障碍的各种方法应运而生。

1 脑网络分析的理论基础

大脑系统是一个强大的复杂网络，可以从微尺度（microscale）、中间尺度（mesoscale）和大尺度（large-scale）层面进行研究，3者分别对应神经元、神经元集群及大脑脑区水平。由于技术限制，目前多采用多模态MRI对大尺度网络进行研究[13]。脑的结构和功能网络具有“经济的”小世界特性，所谓的小世界属性是复杂网络的一种中间状态，是功能整合和功能分化的平衡，即整体协作和局部专注有机统一的工作模式[14-15]。构建网络分为以下3步：第一，以特定脑区定义脑网络的节点；第二，以脑区间的结构或功能连接定义节点之间的边；第三，构建二值化或加权化的结构或功能连接矩阵，最终得到不同阈值下的大脑结构和功能网络参数[16]。结构连接主要是通过确定性或概率性纤维跟踪技术确定的网络节点之间的白质纤维连接情况，功能连接则是通过皮尔森相关、偏相关、同步似然性等方法得到网络节点的神经活动信号之间的统计关系。图论是用于分析和量化这种大尺度脑网络的数学工具，其将复杂的大脑系统抽象成简单的几何图形表征，在此基础上计算相应的拓扑属性[17-19]。对脑网络的拓扑描述主要包括聚类系数（clustering coefficient，Cp）、最短路径长度（shortest path length，Lp）、整体效率（global efficiency，Eglob）、局部效率（local efficiency，Eloc）、网络强度和节点效率（nodal efficiency）等。

1.1 结构性脑网络 M R I 弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是目前唯一可以无创追踪脑白质纤维并反映其解剖连通性的方法。先前的DTI研究发现，CSVD导致认知功能障碍的原因可能是重要的脑白质纤维束受到广泛损伤，完整性被破坏[20]。相比于正常对照人群，CSVD患者DTI参数的各向异性分数（fractional anisotropy，FA）下降、平均弥散度（mean diffusivity，MD）升高，不同部位的脑白质损伤会导致不同领域的认知功能损害[21]。

基于DTI的大规模网络分析研究目前还较少。有研究表明全脑网络效率和血管危险因素之间存在显著的相关性，CSVD白质纤维束的损伤会导致连接皮质和皮质下区域的复杂网络的破坏，并能引起CSVD的认知改变，而网络属性的破坏可能是其结构损伤和认知损害相关的原因[22]。Andrew J.Lawrence等[23]通过确定性纤维追踪构建脑网络，发现与正常对照组相比，CSVD患者全脑信息整合和局部信息处理均受到广泛损伤，表现为全脑和局部网络效率和强度显著降低，且网络破坏的程度与CSVD的严重程度有很好的一致性。有研究显示结构网络在CSVD传统的结构损伤和认知损害之间起一定的中介作用，也就是说，虽然不同CSVD的结构损伤各异，但很可能都是通过破坏整体网络而最终导致认知功能损害。这一研究提示，网络分析能够对不同性质的病变进行全面整合和量化，网络破坏的程度可能成为未来发生痴呆风险的预测因子。Anil M.Tuladhar[24]构建了436例CSVD患者的DTI结构性脑网络，随访5年后有32例新发痴呆，而这些患者在基线时就已经表现出了网络属性的异常（包括结构网络强度、网络整体效率以及局部效率的降低）。该纵向前瞻性队列研究提示，较低的全脑网络效率与血管性痴呆发生风险的增加独立相关，而在该队列人群中，传统的MRI标志物虽然也与CSVD认知损害相关，但却不能预测痴呆的发生。这项研究强调了脑网络的破坏对于CSVD认知功能障碍的发生发展至关重要，结构网络属性有望成为CSVD病程发展的预测标志物[24]。

1.2 功能性脑网络 静息态功能磁共振（resting- state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是构建功能性脑网络的主要影像技术之一，它通过血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent，BOLD）信号来间接测量神经元活动，并根据脑区之间的自发低频波动的强度和同步性来反映各个脑区的内在连接和信息交流[25-26]。功能网络的各个脑区之间可能并没有明确的结构连接，但却在完成各种认知任务时内在配合。功能连接异常在CSVD中可能与认知功能障碍相关[27]。这些功能网络主要包括：背侧注意网络（dorsal attention network，DAN）、额顶控制网络（frontoparietal control network，FPCN）以及默认网络（default mode network，DMN）等[26]。CSVD患者认知功能改变可能与这些功能网络受损有关[28-29]。

研究发现，CSVD的DMN功能连接出现异常，任务状态下去激活程度降低[29-30]。主要表现为DMN的功能连接强度广泛降低，前DMN（内侧前额叶皮层）自发性低频振荡的振幅减小，后DMN（后扣带回和海马）中振幅增加，这种现象或与后DMN的补偿机制有关[30]。FPCN的功能连接受损也有报道，正常老年人在完成目标任务时，背外侧前额叶与FPCN的其他区域功能连接增强，而在CSVD患者中并未观察到这种增强，说明FPCN的网络受损会带来相应的认知损害[31]。Marco Duering[32]在研究CSVD患者信息处理速度下降时，用探索性的贝叶斯网络分析来确定与信息处理速度相关的网络，发现该网络主要涉及左半球大脑的白质区域，这项发现支持了左半球在处理速度任务中的突出作用。此外该网络强调了额叶-皮质下神经元环路的重要性，特别是背外侧前额叶和扣带回在CSVD认知功能障碍中的重要性。Yongqiang Yu等[33]发现皮质下型VCI患者的功能脑网络在一定阈值范围内仍显示出小世界属性，但网络整体效率和局部效率降低，说明全脑及局部信息传递的效率降低；最短路径长度增加，聚类系数降低，说明网络中信息交流的能耗变大。网络属性损害的区域主要在额颞叶和皮质下区域，这与过去研究中额叶皮质下环路受损的结果一致[34-35]。与Yongqiang Yu等的研究结果相似，Linqiong Sang等[36]在研究脑网络与皮质下型VCI关系时发现，脑网络属性在血管性痴呆组、VCI非痴呆组及健康对照组之间存在显著差异，且随着认知功能障碍的加剧，网络的拓扑结构逐渐中断，全脑网络效率、局部效率和聚类系数降低，网络平均路径增加。功能连接受损的区域主要涉及眶额叶、顶叶和颞叶皮质以及基底节，以前额叶和颞叶最为显著。此外，一项关于AD的研究发现，结合图论与基于静息态功能网络连接分析的高效机器学习方法可能预测MCI向AD的转化，这为CSVD认知功能减退的功能性网络研究提供了新的方向[37]。未来，利用脑网络指标对CSVD人群进行模式识别和分类，预测个体VCI风险、进展及预后或将成为可能。

2 结构性脑网络和功能性脑网络比较

结构性脑网络和功能性脑网络都能够用来评估脑网络的完整性，脑结构是脑功能执行的基础，脑功能可反映脑结构的损害，二者既存在区别又相辅相成，并非单向的因果关系。在Andrew J.Lawrence等[38]最新的一项研究中，比较了健康对照人群和CSVD受试者脑结构和功能网络测量的敏感性，并对部分患者进行了MRI重扫以判断结构性脑网络和功能性脑网络测量的可重复性。研究结果发现结构性脑网络属性能够检测出CSVD患者和正常对照人群的差异，而功能性脑网络在二者之间则没有差异；另外，结构网络测量在这2种情况下都是高度可重复的，相比之下，功能网络测量重复性欠佳[38]。这些结果提示结构性脑功能网络可能对CSVD认知功能减退的预测更加敏感和可靠。这与Thomas Welton等[39]在正常人群中研究结构性和功能性脑网络的可重复性结果一致。目前对结构性和功能性网络之间的比较还在进一步的研究中，静息状态下脑活动的生理意义并不是很清楚，加之缺乏实质性的结构关系，可能是导致上述功能性网络结果不显著的原因之一，另外，网络的分析方法以及阈值的选定也都可能影响最后的结果，因此还需要更多的研究来验证。

综上所述，脑网络属性具有传统影像学标志物所不及的优势，将结构性脑网络和功能性脑网络进行整合的复杂网络分析将为研究者提供更全面的视角来探索CSVD认知功能障碍的机制。随着大尺度脑网络分析在CSVD人群研究逐渐深入，越来越多的研究已经证实，结构和功能网络的属性破坏与CSVD认知功能减退密切相关，这为CSVD早期识别和诊断提供了可能。但是，目前的研究多为横断面分析，尚不能解释网络损害与认知功能减退的因果关系，未来需要更多的纵向研究来证明脑网络在CSVD认知障碍病程中的作用，明确CSVD认知障碍病程进展的可靠标志物，实现诊断和干预左移的目标。

【点睛】本文对CSVD认知功能障碍的结构和功能脑网络研究进展进行综述，为CSVD认知功能障碍进程的影像学标志物研究提供方向。