脑出血认知功能障碍研究进展

刘若茜，陶带花，韦艳秋，徐俊

作者单位

1116044 大连大连医科大学研究生院

2首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心认知障碍科；国家神经系统临床医学研究中心

脑出血虽然在卒中人群中仅占10%～15%，但其死亡率较高（第1年高达60%），对社会造成了严重的负担[1-2]。脑出血主要分为自发性和创伤性，其中自发性脑出血最常见的原因为高血压病和淀粉样脑血管病，两者约占自发性脑出血的80%，两者不仅可以通过导致脑出血的发生间接导致认知功能障碍，也可直接导致认知功能的衰退[3-5]。

1 脑出血认知功能障碍相关定义

认知功能障碍从病理生理机制上主要包括血管性和神经退变性等类型的认知功能障碍，前者主要由大血管源性和小血管源性所导致，后者多为衰老基础上的进行性神经退变[6-7]。2011年《血管性认知障碍诊治指南》定义VCI为脑血管病危险因素、显性或非显性脑血管病引起的认知功能障碍综合征[8]。2014年国际血管行为和认知障碍协会（society for vascular behavioral and cognitive disorders，VASCOG）提出血管性认知障碍（vascular cognitive disorders，VCDs）这一新术语来完善VCI这一诊断，VCDs包括脑血管本身的疾病（脑出血、脑梗死、蛛网膜下腔出血），也包括心脏病变与颅外大血管病变所导致的脑灌流异常引起的认知功能障碍[9]。同时VASCOG确定了7类认知功能障碍：注意力和处理速度、额叶执行功能、学习和记忆、语言、视觉结构-感知能力、实践-直觉-身体图式和社会认知，为认知功能障碍的相关研究提供了依据[10-11]。

既往众多研究证明脑血管病危险因素包括高血压病、糖尿病和高脂血症等，脑血管病包括脑梗死和脑出血、脑白质疏松和慢性脑缺血等。因此，诊断脑出血性VCI应需满足：①明确的脑出血病史（包括脑实质出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿等）；②认知功能障碍与脑出血之间有明确的因果及时间关系；③急性期影像学可见相应的出血证据[12]。

2 脑出血认知功能障碍的病理生理学基础

2.1 淀粉样脑血管病 自发性淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是一种常见的和年龄相关的脑小血管疾病，老年人自发性脑叶出血通常归因于CAA，而CAA相关的脑出血复发率极高[13]。2017年Andreas Charidimou等[14]发表的荟萃分析表明，与非CAA相关脑出血相比，CAA相关的脑出血复发风险增加了7倍。

既往CAA的确诊需要病理学证据，临床诊断率低。近期研究提示CAA临床诊断通过脑叶微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和皮质浅表性硬化、腔隙及出血的形态来辅助诊断，在改良波士顿标准中提出，脑叶多发CMB可以支持CAA的诊断[15]。Marco Pasi等[16]认为脑叶多发腔隙也与CAA相关。Mark A Rodrigues等[17]提出，蛛网膜下腔出血、脑出血呈指样突起（影像学表现）及载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）ε4基因型可以辅助诊断CAA；当蛛网膜下腔出血和其他任一个变量同时存在时，诊断CAA的特异性达96%，而作为排除标准，上述3项变量都缺乏时可以排除CAA。但上述方法识别早期CAA仍很困难，因为早期CAA在MRI上较少出现多发病灶（主要是出血）或缺乏特征性CAA表现[18]。Nicolas Raposo等[19]报道，CAA相关脑出血的皮层florbetapir（示踪剂）摄取率明显高于深部脑出血，提示以florbetapir F18为示踪剂的PET有助于诊断CAA相关脑出血。

CAA所致的认知功能障碍有其临床独特性，Nevicia F.Case等[20]比较了CAA、AD、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和缺血性卒中患者认知功能障碍特点，发现与其他各组比较后，CAA的总体认知功能损害特征更类似于VCI。Gargi Banerjee等[21]发现CAA与症状性脑出血发生前认知功能下降有关，这提示CAA发生时的小血管破坏可独立导致认知功能障碍。

2.2 高血压血管改变 高血压是脑血管疾病中重要的可干预因素[22]。而众多研究表明高血压同样是VCI的一个重要危险因素[23-25]。高血压导致认知障碍的可能机制包括：①高血压可以导致脑血管结构的破坏，促进动脉粥样硬化，导致脑血管自动调节机制障碍，从而导致白质受损；②脑小血管病长期负荷增高，导致玻璃样变及管腔狭窄闭塞改变，相应供血区域脑白质缺血缺氧，神经突触连接及髓鞘完整性破坏，如累及额叶等，则导致皮质下认知功能环路损害，从而出现执行功能等的损害；③长期高血压可减少大脑皮质毛细血管数量，导致静息脑血流量、脑血管储备功能及脑循环调节机制降低，全脑体积和海马体积均减小，促进神经退变；④高血压可通过氧化应激机制激活血管内皮细胞上晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）信号通路，促进β淀粉样蛋白沉积和磷酸化Tau蛋白积聚，加重了认知功能的损害[26]。

近期研究提示，中年高血压患者的晚年认知功能障碍风险增高[23-24]。2016年AHA关于高血压对认知功能影响的科学声明中，认为中年高血压导致远期认知障碍证据明确，但老年高血压与认知功能障碍之间关系尚不明确[26]。来自荷兰的基于社区人群的老年人降压治疗停药（Discontinuation of Antihypertensive Treatment in Elderly People，DANTE）研究观察了老年人群停止降压治疗对认知功能的影响，研究入组385例75岁以上行降压治疗伴MCI而无严重心血管疾病的高血压患者，按1∶1比例随机分为停药组和持续降压组，入组后治疗2年停药组停药，停药16周后开始随访评估，结果发现停用降压药物并不能改善老年MCI患者的认知状态、心理学或一般日常功能[27]。而Bo Qin等[28]通过对976例社区老年高血压患者进行5年的随访发现老年人的血压波动可能会加速认知功能下降，且主要表现为语言记忆和单词记忆能力的下降；55～64岁的患者舒张压波动大与认知功能减退较快有关，但是65岁以上的患者未出现这一特点。综上可见老年高血压患者的血压控制尚需进一步的研究，应对患者采用个体化的降压方案。

2.3 脑微出血 脑微出血是较常见的一种脑血管病，其既是脑出血病因，也是脑出血复发的风险因素[12]，CAA型脑出血和高血压型脑出血在脑出血的发病部位上有着不同的表现，发生在脑叶区域的脑出血更有可能是由脑淀粉样血管病引起，且多伴有认知功能损害。

David J.Werring等[29]通过Logistic回归分析证实脑微出血是认知损伤的独立预测因子，微出血灶数量和受损认知域数量之间存在相关性（r=0.44，P=0.03）。2016年Saima Hilal等[30]对不同人种进行了信息收集及分析，发现CMB是认知功能下降的独立危险因素，CMB的存在也与脑出血的风险相关。Andreas Charidimou等[31]荟萃分析10项前瞻性研究，发现CMB的存在与脑出血的风险相关性高于缺血性卒中。之后Duncan Wilson等[32]纳入更多不同人种的多项队列的大样本研究，并增加CMB数量（负荷）这一量化因素，得出更明确的结论：CMB数量比种族更能预测缺血性卒中和脑出血的风险；随着CMB数量的增加，脑出血的绝对风险超过缺血性卒中的绝对风险。2017年Kui Kai Lau等[33]报道，≥5个微出血、独立的血管危险因素、抗血栓药物使用和小血管疾病的其他神经影像学标志物（皮质下和脑室周围白质高信号、基底节和半卵圆中心血管周围间隙、腔隙）是国人继发性脑出血的独立预测因子；在缺血性卒中患者中，不论CMB的数量还是位置，都不能预测缺血性卒中复发的风险，如果CMB数量＜5个，则不应将脑微出血的存在视为抗血小板药物的禁忌证，因为复发性缺血性卒中的风险超过了脑出血风险；对于脑微出血灶数量≥5个的患者，脑出血的长期风险与复发性缺血性卒中相似，因此应个体化选择抗血小板药物。

有研究表明脑白质高信号、血管周围间隙扩大、血管源性腔隙、脑微出血等与认知功能障碍相关[34-37]。2018年Stroke上发表的最新研究表明血管周围间隙作为一种脑小血管疾病，并不能预测认知功能衰退，但腔隙可预测认知功能衰退，这项研究强调了区分腔隙和血管周围间隙在研究血管性认知障碍中的重要性[37]。

3 脑出血前和脑出血后认知功能障碍

3.1 脑出血前发生认知功能障碍 相当比例的脑出血患者在发病前已有认知功能障碍，这可归因于上文所提及的多种导致脑出血发病的脑血管危险因素及脑小血管疾病的直接作用。2012年Sarah T.Pendlebury[38]发现卒中前痴呆的患病率为15%，且发生缺血性卒中或脑出血的患者卒中前痴呆的发生率相当。2010年，Charlotte Cordonnier等[39]入组417例脑出血患者，发现发病前痴呆总体患病率为16%，其中脑叶组痴呆患病率最高（23%），深部出血组为12%，后颅窝出血组为9%。2017年Mona Laible[40]入组了89例脑出血急性期患者，其中16例（18%）为脑出血前认知功能障碍，8例（8.9%）为脑出血前痴呆，作者指出脑出血发病前存在较高频率的认知功能障碍，提示导致脑血管病发生的血管病变因素可能在认知功能障碍发展过程中起着重要作用。2018年Gargi Banerjee等[21]发表的一项前瞻性多中心队列研究也支持了这一观点，该研究入组166例脑出血患者，通过单因素和多因素分析后显示，CAA是脑出血前认知功能下降的独立危险因素，且CAA越严重，认知功能下降程度越重。

3.2 脑出血后发生认知功能障碍 卒中后认知功能障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）作为卒中常见的并发症，严重影响着卒中后患者的生存质量。2018年Stroke发表的一项研究显示卒中发生能改变患者的认知功能状态轨迹，尤其是老年人及心源性卒中患者卒中后的整体认知功能下降最明显[41]。Alessandro Biffi等[4]将脑出血后痴呆分为早发的脑出血后痴呆（early post intracerebral hemorrhage dementia）和迟发的脑出血后痴呆（delayed post intracerebral hemorrhage dementia），研究探讨了与这两种痴呆相关的危险因素，结果发现血肿大小和出血是否发生在脑叶与早发的脑出血后痴呆有关，与迟发的脑出血后痴呆无关。2012年，Pierre Yves Garcia等[42]在一项回顾性横断面研究中首次评估了脑出血队列中认知功能障碍的发病频率和模式，经Logistic回归分析发现出院时mRS＞1分和出血量是患者发生痴呆的预测因素。2016年，Solène Moulin等[5]发表的前瞻性研究探讨了脑出血后发生痴呆的风险，研究入组218例卒中发病前无痴呆的自发性脑出血患者，发现自发性脑出血存活患者发生痴呆的风险很大，尤其卒中后第一年的风险最大；脑叶出血患者新发痴呆发生率是非脑叶脑出血患者的2倍；存在CAA是导致新发痴呆的一个促进因素。这些发现与Alessandro Biffi等[4]的研究结果一致。

综上所述，针对认知功能障碍的研究应从病理生理机制及相关脑小血管病层面进行分析，从而制定个体化的干预方案来预防和治疗脑血管病相关的认知疾病。脑血管病的各种因素往往互为因果，把脑血管病、脑小血管病及认知功能障碍一同探讨，更有助于为脑出血相关认知功能障碍的早期干预及治疗提供思路。

【点睛】脑出血相关认知功能障碍，与脑出血本身有关，也与卒中发病前就已经出现的病理生理机制及脑小血管病有关，需要有针对性的综合治疗。