增龄相关性脑小血管病谱系的病理基础及其影像学特点

陆正齐，宋康宇

我国目前正在迈入老年化时代，与老年相关的脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）越来越多。约80%的65岁以上老年人和几乎所有的90岁以上老年人都会受其影响[1]，并且25%的卒中和45%的痴呆病例是由CSVD造成的[2]。除了年龄增长以外，CSVD常见的危险因素还包括高血压、糖尿病、吸烟等。随着现代影像学检查（尤其是MRI）的发展，可检测到脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙性脑梗死、脑微出血（cerebral microbleeds，CMB）、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces，EPVS）等大脑内部的细微改变，对于CSVD的关注也越来越多。本文将首先从危险因素、发病机制、病理特点、影像学分别对深穿支动脉病（deep perforating arteriopathy，DPA）和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）进行综述，再讨论其重叠率和可能存在的交互作用，为深入探索CSVD提供新的思路。本文描述的增龄相关性脑小血管病谱系（spectrum of age-related cerebral small vessel diseases，ArCSVDS）包括以下三种：DPA、CAA及DPA合并CAA。

1 危险因素

年龄、血管危险因素、遗传因素[如载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因型]均参与了ArCSVDS的发病。其中DPA的危险因素包括高血压（＞140/90 mm Hg）、高同型半胱氨酸血症、吸烟、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病及皮质下分支动脉粥样硬化性疾病等[3]。CAA分散发性和遗传性，前者的危险因素主要是高龄和高血压，这两者能影响血浆β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的清除；后者的危险因素主要是ApoE基因。遗传性CAA患者的发病年龄早于散发性患者。

2 发病机制

由于年龄和高血压等血管危险因素的作用，引起脑小血管壁增厚、管腔狭窄和闭塞，脑血流（cerebral blood flow，CBF）自我调节障碍、CBF减少和低灌注，血脑屏障（blood brain barrier，BBB）破坏是DPA的病理生理学基础。

Aβ由细胞（如神经元和少突胶质细胞）跨膜淀粉样前体蛋白的酶切产生。可溶性Aβ通过酶降解、周细胞内化、BBB转运、细胞间液沿血管细胞基底膜的流动或淋巴系统胶质水通道排至颅外淋巴系统清除。上述从大脑中消除Aβ的机制依赖于大脑微血管的完整性，不论是CAA还是DPA，其微血管的完整性都会随着年龄的增长而逐渐被破坏，因此，这可能是这两种疾病之间的共同特性[4]。

血管内皮细胞清除Aβ必须通过特殊的转运体，例如低密度脂蛋白受体相关蛋白（low density lipoprotein receptor related protein，LRP）、ATP结合盒转运体。周细胞相关的Aβ清除似乎更依赖于LRP1和ApoE的相互作用[5]。血浆Aβ也可通过可溶性转运蛋白，如可溶性糖基化终末产物特异性受体（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE）进入细胞间质。而可溶性LRP与循环中的Aβ结合，阻止自由Aβ进入大脑[4，6]。此外基底膜相关Aβ引流的动力与动脉脉搏波的定向运动有关[7-8]。

年龄、血管危险因素、遗传因素均与神经血管单元（neurovascular unit，NVU）和小血管壁改变有关，而后两者又似乎是影响Aβ从脑中消除的关键。首先，年龄本身对Aβ清除途径的不同方面有几个不利影响：BBB完整性损伤，内皮LRP1表达减少，基底膜相关的Aβ清除减少[6，9]。其次，Aβ的清除受到血管危险因素的干扰。有研究提示，高胰岛素血症可损害Aβ的酶促降解，糖尿病可抑制Aβ的细胞间液清除途径，慢性高血压可能激活有利于脑实质Aβ再摄取的晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）[10-12]。

从遗传角度考虑，ApoE ε4同工酶在介导Aβ消除方面不如ApoE ε3或ApoE ε2。ApoE ε4通过促炎症特性（导致BBB/NVU损伤）减少了BBB途径的Aβ清除。ApoE ε4相关的LRP1降低而RAGE水平升高或通过ApoE ε4阳性相关的基底膜改变实现[13]。

3 病理特点

3．1 深穿支动脉病 DPA主要影响小静脉、小动脉、微动脉及起源于脑底部的血管、脑桥旁中央动脉[14]。血管内皮和BBB破坏是DPA发生小动脉硬化、纤维素样坏死、脂质透明变性等病理改变的主要起始因素[15]。继发于高血压的病理改变包括玻璃样变小动脉硬化、增生性小动脉硬化、节段性动脉紊乱和微动脉瘤。脑供血动脉的病理改变导致CBF降低，加重了继发于缺氧、BBB渗漏、炎症和水肿及少突胶质细胞功能障碍所致的NVU功能障碍级联反应。髓磷脂的丢失和胶质增生在MRI上表现为WMH[16-18]。小血管区域缺血导致小的皮层下梗死。微动脉瘤血液成分的泄漏可导致CMB，微动脉瘤破裂也是高血压性脑出血的原因之一，主要发生在皮层下白质和深部灰质核团。

3．2 脑淀粉样血管病 CAA的发病机制与其他类型的CSVD在解剖位置和机制上存在差异。CAA主要影响小到中等的皮质和脑膜小动脉和中等大小的动脉。Aβ沉积在这些血管壁和周围神经毡上[14]。CAA患者可出现血管顺应性消失、脑血管反应性降低、皮层CMB风险增加、凸面蛛网膜下腔出血（convexity subarachnoid hemorrhage，cSAH）、皮层浅表铁质沉积（cortical superficial siderosis，CSS）、更大范围的WMH（后部优势）、结构网络连接改变及皮层萎缩等病理变化和疾病[19]。CAA病理特征根据Aβ沉积分布的不同可分为1型CAA（毛细血管壁和周围的神经毡）和2型CAA（实质和软脑膜小到中等大小的动脉）。

3．3 深穿支动脉病与脑淀粉样血管病重叠 虽然目前DPA和CAA常被分开考虑，但往往两者会有重叠。两者具有共同的危险因素：年龄、高血压、Aβ的生成或清除障碍及共同的病理特征——CBF减少导致的小动脉功能损害、以微结构白质改变为特征的最终脑损伤途径、全脑神经网络紊乱和神经元退行性变[20-21]。

一项尸检研究发现，病理诊断为CAA的52例患者中有39例（75%）出现与DPA相关的小动脉硬化[22]。另一项尸检研究表明，孤立性CAA在脑叶出血中少见（16%），其常与其他小血管病变（81%）同时发生[23]。还有两项研究报道显示19%～23%的病例中表现出DPA和CAA的重叠模式[24-25]，其中一例脑叶出血和深部微出血患者的尸检发现严重的皮质CAA伴随严重的白质动脉硬化[24]。

4 影像学

3T场强扫描MRI序列在诊断DPA和CAA中的应用最为广泛，而目前拥有更高的信噪比、空间分辨率的7T场强MRI可以直接观测小血管（如豆纹动脉、白质动脉、皮层动脉）的管腔和管壁，为更深层次研究和诊断提供线索。目前的影像学研究认为，常见的DPA和CAA出血性影像学特点包括以下4项：自发性脑出血（intracerebral haemorrhage，ICH）、CMB、CSS、cSAH。非出血性影像学特点包括以下4项：血管源性腔隙、新发的皮质下小梗死（recent subcortical small infarct，RSSI）、皮质微梗死、血管源性WMH及血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）。

4．1 影像学的出血性标志物

4．1．1 自发性脑出血 严格意义上讲，DPA的ICH与深部（基底节、内囊、丘脑、脑桥）ICH有关；CAA与脑叶或脑叶的皮质下ICH有关，主要位于额叶、顶叶和枕叶，偶见小脑皮质[23]。然而在DPA中，脑叶也可发生ICH。DPA合并CAA患者则在皮质、基底节均可发生ICH。

4．1．2 脑微出血 微血管损伤引起红细胞外渗在影像学上的证据为血管周围吞噬血清铁蛋白的巨噬细胞、血清铁蛋白沉积或完整红细胞[26]。在DPA中，CMB常见于脑深部灰质和白质及幕下灰质（脑干，小脑深部）[27]。CMB发生于脑叶（皮质-皮质下）对于诊断CAA具有高度特异性[28]，然而最近的一项分析表明，部分CAA患者中，Aβ阴性的小血管周围也存在CMB[29]。CMB混合分布则更常见于DPA合并CAA。

4．1．3 脑表面铁沉积和脑凸面自发性蛛网膜下腔出血 软脑膜内Aβ沉积导致小血管渗漏可引起大脑凸面CSS或非创伤性cSAH[30]。有研究显示，伴CSS与无CSS的CAA患者相比，5年内症状性ICH的风险大约高出3倍[31]。

4．2 影像学的非出血性标志物

4．2．1 新发的皮质下小梗死和血管源性腔隙RSSI是由于丘脑穿通小动脉、豆纹动脉或脑桥旁中小动脉的DPA所致，部位多位于基底节区[32]。同样部位的深部腔隙是圆形或卵圆形充满液体（脑脊液相似信号）的腔隙灶[27]。而皮质的微梗死或半卵圆中心的腔隙常见于CAA。

4．2．2 脑白质高信号 脑白质结构异常在T2WI和FLAIR加权像上表现为WMH[33]。BBB功能障碍、相应的间质液体含量增加，少突胶质细胞成熟、髓鞘修复受损可能是WMH发病的关键。WMH还与CBF减少和脑血管损伤有关[34]。DPA的WMH多发生在深部的基底节、内囊、丘脑及脑桥；CAA的WMH多见于枕部，往往两侧不对称[35]。

4．2．3 血管周围间隙 PVS是沿着穿支小血管的被软脑膜围绕的充满液体的空间，是从脑中排除“废物”的主要管道。在所有的MRI序列上，PVS的信号强度与脑脊液类似[27]。DPA和CAA的PVS部位分布特点与血管源性腔隙的分布相似。

综上所述，随着年龄的增长，在高血压等血管危险因素和（或）ApoEε4基因的共同作用下，脑小动脉的管壁增厚、管腔变窄、脂质透明变性或纤维素样坏死，既可引起影像学上看得见的出血改变，如ICH、CMB、CSS及cSAH，又可引起影像学的缺血改变，如RSSI、腔隙、WMH和PVS，但DPA和CAA的出血或缺血部位有所不同。而且，约1/3以上的患者DPA和CAA可以叠加，应该引起临床高度重视。