维生素D与脑血管疾病的关系

王丽娇，范鹰

(哈尔滨医科大学附属第二医院老年病科，哈尔滨 150081)

维生素D是人体必需的维生素之一。而文献报道，全球约有10亿人存在维生素D缺乏或不足[1]。维生素D缺乏是全世界普遍存在的问题，由此可引起多器官系统的疾病，如佝偻病、骨质疏松、肿瘤等。近年来，研究认为维生素D缺乏或不足还可能与脑血管疾病有关，现综述如下。

1 维生素D的来源与转化

维生素D有两种，即维生素D2(骨化醇或钙化醇)和维生素D3(胆骨化醇，常与维生素A共存于鱼肝油、蛋黄、奶油等食物中)。维生素D2前体(麦角固醇)来源于植物和酵母，维生素D3前体(7-脱氢胆固醇)来源于动物组织和人体皮肤，这两种前体经紫外线照射后转变为维生素D2与维生素D3。阳光照射在皮肤上，身体就会产生维生素D，占身体维生素D供给的90%。维生素D2和维生素D3之间不能互相转换，均需经生物转化才能变成具有较高生物学活性的代谢产物。

食物中维生素D的吸收部位主要在空肠与回肠。脂肪组织及胆汁可促进维生素D的吸收。转化和吸收的维生素D与乳糜微粒相结合，由淋巴系统运输后进入血液循环，但也可直接与维生素D运输蛋白(α-球蛋白部分)结合进入血浆。维生素D运到肝脏中，经25-羟化酶羟化生成25羟维生素D[25 hydroxyvitamin D，25(OH)D]。25-羟化酶存在于肝细胞的微粒体和线粒体内，分别由微粒体内的CYP2R1基因和线粒体内的CYP27A1基因编码。研究发现，CYP2R1是肝脏中主要的25-羟化酶[2]。25(OH)D是维生素D在血液循环中的主要存在形式，其半衰期长达21～30 d，可作为人体维生素D营养状况的检测指标，临床工作及实验研究通常以此来衡量体内维生素D的水平。

25(OH)D经过肾脏的 25(OH)D-1α羟化酶羧化，合成活性最强的代谢产物1,25(OH)2D，后者与维生素D结合蛋白结合，作用于维生素D受体，发挥其相应的生物学效应。但1,25(OH)2D在肾脏中产生的速度受循环中血钙和甲状旁腺素、降钙素、催乳素浓度的影响，且半衰期短(4～15 h)，因此不是反映体内维生素D状况的较好指标[3]。

综上，饮食不均衡、阳光照射时间不充足、严重肝肾功能异常、胃肠功能障碍、内分泌紊乱、维生素D相关酶及受体缺乏、淋巴系统疾病等均可造成维生素D缺乏或不足。

2 维生素D的生物学活性

维生素D最经典的生物学活性是调节体内钙磷代谢。维生素D充足时发挥升高血钙血磷的作用，从而使机体的钙磷水平维持在正常范围，调节骨代谢，使骨骼处于最佳弹性及硬度，维持骨骼的基本结构、发挥其生理作用。但当人体内维生素D含量明显减少时，可导致佝偻病、骨质疏松等疾病，影响人们的生活质量。

研究发现，维生素 D具有抗动脉粥样硬化、保护血管内皮、抗炎、改善血液循环、抗肿瘤等生物作用。维生素D的许多功能均需通过维生素D受体介导的靶向基因转录实现。维生素D受体是一种亲核蛋白，广泛存在于人体内各种组织，如大脑、乳腺、结肠和骨骼组织等。不同部位的维生素D缺乏会导致相应的疾病，如增加高血压、心肌梗死、心力衰竭的风险[4]。其机制可能是：维生素D通过调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统控制血压及心肌收缩力，抑制新生血管增殖，抑制促炎细胞因子、白细胞介素及肿瘤坏死因子α的合成及释放。

王思明等[5]对186例老年健康体检者进行研究发现，血清25(OH)D浓度降低可能会增加发生亚临床动脉粥样硬化的风险。25(OH)D浓度降低与动脉硬化和血管功能障碍呈高风险相关[4,6]。其可能机制为：(1)低25(OH)D会影响动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞和淋巴细胞活性，并促进动脉壁的慢性炎症[7]；(2)低25(OH)D水平可能通过激活内皮细胞[8]，改变微血管的结构和排列；(3)维生素D通过维生素D受体依赖性途径调节内皮松弛因子[6]，发挥保护血管内皮的功能；(4)维生素D可抑制血管平滑肌细胞增殖及巨噬细胞活性，抑制斑块形成，稳定斑块，改善血管重构，降低心血管并发症的发生率及病死率。

3 维生素D与脑血管疾病

维生素D及其代谢产物可通过血脑屏障[9]，而其受体在神经元及神经胶质细胞中分布较多[10]。文献报道维生素D可作为一种神经保护性激素，通过调控神经递质合成代谢关键酶的表达，发挥其中枢保护作用[11]。此外，研究证实维生素D主要代谢酶在颅内广泛分布，且受到1,25(OH)2D的反馈调节，表明颅内的维生素D可通过自分泌或旁分泌途径发挥生理作用[9]。

3.1 维生素D与缺血性脑卒中呈负相关

维生素D缺乏或不足可增加脑卒中的风险[12-14]。Zhou等[15]系统分析发现，维生素D水平与缺血性脑卒中呈负相关。日本一项前瞻性研究纳入健康人群为研究对象(n=58 646)，随访19.3年后发现，饮食中的维生素D含量减少使脑卒中的死亡风险增加[16]。文献报道，脑梗死患者中维生素D水平明显降低，且血清维生素D浓度每降低10 ng/ml，早期转归不良的风险增高1倍[17-19]。研究发现，给予脑梗死大鼠腹腔注射骨化三醇，脑梗死体积明显减少[20]。另有研究发现，维生素D缺乏组小鼠内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)有所减少，导致血管处于紧张收缩状态，可造成脑血管内皮损伤[1]。维生素D缺乏或不足使缺血性脑卒中风险升高的机制可能为：(1)维生素D具有保护血管内皮、抗氧化应激、抗炎反应、保护血脑屏障功能[14]；(2)维生素D可以改善血小板高聚集状态[21]，抑制血栓形成[12,14]；(3)维生素D可以直接或间接发挥其抗动脉粥样硬化作用[1]；(4)维生素D缺乏可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，参与高血压形成；(5)维生素D可通过N -甲基- D-天门冬氨酸受体亚基-3a(N-methyl-D-aspartate receptor subunit-3a，NR3A)-丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MEK)/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)-环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)通路，即 NR3A-MEK/ERK-CREB通路，保护大脑免受缺血再灌注损伤[20]；(6)维生素D通过靶向丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)磷酸酶-1抑制促炎性细胞因子的产生，使白细胞介素6及肿瘤坏死因子α减少[22]。

3.2 维生素D水平与出血性脑卒中

研究发现，饮食中的维生素D含量与脑实质出血的死亡率呈负相关[17]。Enkhjargal等[23]研究103只脑出血大鼠发现，维生素D可减少脑出血的体积。维生素D与脑大血管出血呈负相关的机制可能为：(1)维生素D可通过上调骨桥蛋白(oesteopontin，OPN)、活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，AMPK)和eNOS在脑动脉Ser1177 -二聚体上的磷酸化，使脑动脉重构和血管痉挛减弱[23]；(2)OPN是一种与神经保护相关的细胞外糖蛋白，在体外和体内可通过维生素D上调，重组OPN治疗可通过黏着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)/磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidyl inositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)通路，即FAK/PI3K/AKT通路，在脑出血后减弱神经元凋亡[24]。

3.3 维生素D与脑小血管疾病

脑小血管疾病是脑卒中的预警信号，包括腔隙性脑梗死、脑白质疏松、脑微出血等。脑小血管疾病的发病机制主要有炎症反应、血脑屏障受损、氧化应激、β-淀粉样蛋白沉积、遗传等[25]。Buell等[18]分析了318例家庭养疗中心的老年患者发现，25(OH)D缺乏(≤20 ng/ml)者与较高25(OH)D水平者比较，脑白质疏松体积(4.9vs2.9 ml，P<0.01)和脑白质疏松评分均显著增加(3.0vs2.2，P=0.04)。Chung等[26]发现，25(OH)D水平与脑白质疏松、腔隙性脑梗死及深部脑微出血均呈负相关。Carluccio等[27]研究结果显示，脑小血管疾病患者维生素D水平明显降低(P<0.048)。Feng等[28]研究结果表明，较低25(OH)D水平与重度脑白质疏松(P=0.004)、深部脑微出血(P=0.042)、脑小血管疾病总负荷(P=0.001)、总胆固醇(P=0.050)和高敏C-反应蛋白(P=0.050)等具有相关性。维生素D与脑小血管疾病呈负相关性的可能机制为：(1)维生素D具有抗氧化应激[27]、抗炎反应和保护血脑屏障功能[14]；(2)维生素D可以上调谷胱甘肽和神经营养素合成酶，调节神经钙发挥其保护神经元的功能；(3)维生素D具有保护血管的作用，如调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统和促进内皮功能；(4)维生素D缺乏会导致动脉粥样硬化，且会影响动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞和淋巴细胞活性，促进慢性动脉壁炎症[29]。

2004～2014年，Michos等[29]对25(OH)D减少与脑小血管疾病的关系进行研究(n=1 622)，发现25(OH)D减少与脑白质疏松及其严重程度、腔隙性脑梗死均无相关性；随访10年后(n=888)，25(OH)D减少组患者脑白质疏松的体积、严重程度、腔隙性脑梗死在核磁共振上的表现均无显著改变。分析上述研究与其他研究不一致的原因可能为：(1)纳入研究的脑白质疏松及腔隙性脑梗死患者的病情程度较轻；(2)纳入对象本身存在一定差异性。

4 总结与展望

维生素D缺乏在全国普遍存在，可导致动脉硬化、氧化应激、慢性炎症反应、血栓形成等风险增高。为预防脑血管疾病，适当增加日晒和维生素D摄入量不失为简便易行的办法。