中医药治疗肺癌作用机制研究进展

李白坤，湛宇灿，李庆林，朱继民

(1.安徽中医药大学中西医结合学院，安徽 合肥 230012；2.安徽中医药大学科研实验中心，安徽 合肥 230038)

恶性肿瘤是当前危害人类健康的重大疾病之一，是仅次于心血管疾病的第二大死亡原因。恶性肿瘤的发病率及病死率一直居高不下，2015年全球范围内有1 750万恶性肿瘤患者，死亡870万[1]。肺癌是目前发病率和病死率均居首位的恶性肿瘤，2014年中国因肺癌死亡的人数高达62.6万[2]。70%以上的患者在首次诊断为肺癌时就已经是晚期，肺癌的5年生存率不足20%[3]。目前，针对恶性肿瘤的主要治疗手段仍然是手术、放射治疗和化学治疗，但化学治疗在杀死肿瘤细胞的同时也破坏正常细胞，不良反应较大，且疗效也不够理想。此外，靶向药物和免疫治疗也已运用于肿瘤的治疗，但靶向药物有较强的针对性，仅对具备特定分子的恶性肿瘤产生作用。因此，寻找更安全有效的抗肿瘤药物很有必要。

1 中医药治疗肺癌

1.1 中医治疗肿瘤的理念 2006年WHO将癌症定义为可控可治的慢性疾病[4]，越来越多的研究开始关注是否可带瘤生存，这为中医药治疗癌症提供了一定的理论基础。基于中医理论运用中医药扶正祛邪，通过扶助正气，提高患者身体功能，抑制肿瘤发展，以达到提高生存率及延长生存期的目的。带瘤生存反映了中医疗法的特色和优势，是中医姑息疗法的核心，对于放射治疗和化学治疗效果不佳的晚期患者和老年患者，中医药姑息疗法是目前最主要的治疗手段，并且在肿瘤早期就进行姑息疗法可以减轻患者痛苦，提高治疗效果[5]。

1.2 中药治疗肺癌的疗效 实验和临床研究结果显示，中药单体及中药复方，均具有明显的治疗肺癌作用。朱丽华等[6]将60例晚期肺癌患者分为中医治疗组和非中医治疗组，对中医治疗组患者运用肺癌中医临床路径的中医治疗方法，辨证施予中药汤剂口服及中药注射液静脉滴注，并且配合隔姜灸和穴位敷贴等外治法；对非中医治疗组患者不严格按照中医临床路径的中医治疗方法，仅由医生经验用药并且不给予外治法。结果中医治疗组中医症状评分明显低于治疗前和非中医治疗组。罗家江[7]将100例晚期非小细胞肺癌患者分为中西医结合组和单纯化学治疗组，单纯化学治疗组患者采用长春瑞滨联合卡铂以及长春瑞滨联合顺铂治疗，中西医结合组患者在单纯化学治疗组的基础上增加中医辨证分型治疗，每日口服2次中药汤剂，结果显示，中西医结合组的平均生存期和1年存活率均高于单纯化学治疗组，且不良反应小。

沈水杰等[8]研究发现，养肺控瘤方(药物组成为黄芪、生晒参、北沙参、薏苡仁、白花蛇舌草、仙鹤草)能显著抑制Lewis晚期肺癌小鼠肿瘤生长(P<0.05)。HU等[9]研究发现，100 mg葛根素抑制肿瘤体积的效果显著优于其他剂量(P<0.01)。CHENG等[10]研究发现40 mg皂角皂苷抑制肿瘤体积和质量的效果显著(P<0.01)。JIANG等[11]观察发现，200 mg木犀草素对肿瘤体积和质量的抑制效果明显优于对照组(P<0.01)。

2 中草药改善抗肿瘤药物耐药性

抗肿瘤药物的耐药性是影响患者疗效的主要原因之一，研究显示中草药与抗肿瘤药物合用可以有效地减轻药物耐药性，提高治疗效果。

2.1 藤黄酸 藤黄酸是一种提取自中药藤黄的化合物，被证实可以降低多种抗肿瘤药物的耐药性。藤黄酸与埃罗替尼联用可抑制FGFR信号通路中多种激酶的磷酸化，降低埃罗替尼的耐药性，诱导肺癌细胞的死亡，从而抑制肿瘤的生长[12]。

2.2 灯盏乙素 顺铂作为一线抗肿瘤药物，被广泛应用于多种肿瘤的治疗，但是由于其耐药性而常常导致达不到预期的治疗效果。研究证实，提取自灯盏细辛的黄酮类化合物灯盏乙素可以提升顺铂诱导的caspase-3激活，通过激活ERK介导的p53信号通路增加细胞凋亡，促进顺铂引起的细胞毒性自噬，还可以下调p-AKT、c-met的表达，抑制c-met/AKT信号通路，导致A549细胞自噬并且提升顺铂对肺癌细胞的易感性，降低顺铂在小鼠体内的毒性[13]。

2.3 天花粉蛋白 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)具有良好的抗肿瘤作用，但是50%以上的肺癌细胞对TRAIL相关药物具有耐药性，天花粉蛋白是一种提取自天花粉的Ⅰ型核糖体失活蛋白，经证实其可以提高TRAIL的敏感性。天花粉蛋白与TRAIL药物联合使用可抑制抗TRAIL细胞增殖，促进细胞凋亡，上调死亡受体在肺癌细胞的表达及再分配[14]。天花粉蛋白还可以有选择性地诱导癌细胞凋亡，维持正常细胞存活。

2.4 薯蓣皂苷 薯蓣皂苷提取自中草药穿龙薯蓣，可以通过GABI信号通路下调SHP2表达水平，同时抑制MEK/ERK及PI3K/Akt信号通路的激活，导致细胞凋亡并抑制抗TKIs细胞的增殖及细胞活力，逆转酪氨酸酶抑制剂相关药物的耐药性[15]。

2.5 厚朴酚 提取自中草药厚朴的化合物厚朴酚通过诱导HSP90蛋白溶酶体降解及保护性自噬，导致对抗肿瘤药物吉非替尼产生耐药性的细胞死亡，从而降低吉非替尼耐药性，提高抗肿瘤效果[16]。

3 中医药抗肿瘤的作用机制

3.1 调控细胞凋亡 miRNAs是参与多种生物过程的小型非编码RNAs，如增殖、凋亡、分化及肿瘤发生。miR-34a可以控制抑癌基因p53，而MDM4是miR-34a-5p的直接靶点之一。调控细胞凋亡是中医药抗肿瘤的主要作用机制之一，如木犀草素是一种存在于多种植物中的天然黄酮类化合物，研究证实其可以通过靶向MDM4来调控miR-34a-5p，使p53、p21、Bax蛋白表达增加，激活caspase-3和caspase-9，通过多途径抑制肿瘤生长并引发凋亡[11]。此外，雪松醇是一种在雪松、杜松油中广泛存在的倍半萜醇，其可以抑制p-mToR、p-P7os6K蛋白表达，增加ULK1、p-ULK1和LC3的表达，并且通过PI3K/Akt信号通路增加ROS生成，减少线粒体跨膜电位造成线粒体功能障碍，从而抑制A549细胞生长增殖及诱导凋亡[17]。皂角皂苷可以抑制PI3K/Akt信号通路和MAPK信号通路，激活caspase-3和caspase-9，通过线粒体内源凋亡途径抑制肺癌细胞的生长增殖[10]。麦冬皂苷D是一种提取自麦冬的甾体类化合物，可以诱导白细胞介素6来抑制NF-κB，抑制p65核易位和磷酸化，抑制AP-1调控的下游致癌蛋白的激活，降低COX-2、Bcl-x2、IAP-2、MMP-9的表达水平，并且麦冬皂苷和紫杉醇合用可以加强紫杉醇对肺癌细胞A549的凋亡效果[18]。姜黄素提取自根茎类中草药姜黄，可以通过增加SOCS1、SOCS3的表达水平负调控STAT3，从而增加FOXA2的表达水平，并且可以上调caspase-3和caspase-7及Bax蛋白来诱导细胞凋亡和抑制增殖[19]。

3.2 调控细胞自噬 调控细胞自噬也是中医药抗肿瘤的主要作用机制之一，如肉叶芸香碱(从植物骆驼蓬的种子中提取的化合物)可以诱导CHK1磷酸化，增加Bax、caspase-3、PARP表达，减少Bcl-2、LC3B的表达水平，诱导凋亡并抑制自噬，并且其可以有选择性地针对肺癌细胞[20]。穿心莲内酯(提取自中草药穿心莲)可以提高LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ和p62的表达水平，抑制细胞自噬[21]。苦豆碱(提取自中药苦豆子)通过上调抑癌基因p62和下调Beclin-1的表达水平，抑制自噬并且提升化学治疗的敏感性[22]。

3.3 其他途径 除了调控细胞凋亡和自噬外，中医药还可通过其他途径发挥抗肿瘤作用。研究显示，中药复方补肺汤(黄芪、紫菀、桑白皮、地黄、党参、五味子)可以抑制APE1信号通路及APE1 mRNA表达，抑制肿瘤细胞DNA修复及增加DNA损伤，从而达到抗肿瘤效果[23]。半枝莲可通过调节EGFR信号通路抑制EGFR基因和蛋白表达，下调mTOR、p38MAPK、cyclin D1表达，激活p53信号通路，对肺癌A549细胞产生细胞毒性，达到抗肿瘤效果[24]。鱼藤素(提取自西非灰毛豆的鱼藤酮类化合物)可以降低MMP-2/-9、SOS1、RhoA、p-Akt、p-JNK、NF-κB(p65)和uPA的表达，增加p-ERK1/2、p-p38的表达，调节MAPK和NF-κB信号通路，抑制肺癌H292细胞生长及迁移[25]。木犀草苷可抑制PI3K/Akt/mTOR/p70S6K信号通路，诱导G0/G1细胞周期阻滞，减少cyclin D1、CDK4表达，抑制A549、H292细胞活力[26]。

4 小结

从中医药中寻求恶性肿瘤的有效治疗方案，提高患者的生活质量、延长其生存期已成为肿瘤治疗的一个新热点。研究显示，中药治疗肺癌效果明显，且能较好地改善常用抗肿瘤药物的耐药性，增强临床疗效。中药抗肿瘤的作用机制复杂，目前尚未完全阐明，其有效性可能与其诱导细胞凋亡和抑制细胞自噬等机制有关。中医药在肺癌治疗方面有广阔的应用前景，但是关于中医药抗肿瘤作用的临床研究尚不多见，中医药抗肿瘤的机制仍有待阐明。对中医药抗肿瘤作用机制进行探索，寻求更加安全有效的抗肿瘤中医药治疗方案仍是未来重要的研究方向。

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