脂联素与肥胖相关的女性肿瘤的关系研究进展

胡红琳 黄有烨 王佑民 王长江

作者单位: 230022 合肥 安徽医科大学第一附属医院内分泌科

癌症是威胁人类健康的主要原因之一，也是导致病死率增加的主要原因。遗传和环境因素均参与了癌症的发生与发展。癌症最重要的风险因素包括生活方式(吸烟、饮酒、饮食习惯、久坐、肥胖和过度的阳光暴露)、污染、病毒及细菌感染等。肥胖是体内脂肪过度增加的一种状态，社会因素、代谢和内分泌异常是导致肥胖的因素之一。肥胖与各种慢性疾病，尤其是某些肿瘤的发生密切相关，流行病学的资料显示，肥胖与乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肾癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、白血病相关，且肥胖患者病死率更高，预后不佳[1]。脂肪组织能分泌众多具有生物活性的脂肪因子，如瘦素、脂联素、抵抗素等。脂联素在炎症、动脉粥样硬化、糖尿病的发生发展中的作用已经获得一致认可[2]。能量代谢失衡所导致的肥胖会引起血清胰岛素、胰岛素样生长因子1、瘦素、脂联素、性激素和其他细胞因子浓度的改变。研究[3]表明2型糖尿病患者血脂联素浓度减低，与体质指数、胰岛素敏感指数相关，这在肥胖患者中更为明显。脂联素水平随体重的下降而增加，故脂联素被认为是与肥胖相关的肿瘤潜在标记物之一[4]。本文对脂联素与肥胖相关的女性肿瘤的关系进行综述。

1 脂联素分子结构

脂联素于1995年被Scherer发现，是脂肪组织分泌的一种细胞因子。脂联素主要由白色脂肪组织分泌，脂联素基因位于染色体3q27。人类脂联素基因包含2个内含子和3个外显子，编码244个氨基酸蛋白多肽[5]。脂联素单体包含氨基末端的信号肽区、非螺旋区、胶原结构域(特异性GLY-X-Y重复序列)和羧基端的球形结构域，球形结构域的结构与肿瘤坏死因子α类似，而该炎症因子与癌症的发生密切相关。血液中可以检测到3种脂联素的主要形式：高分子量脂联素、中分子量脂联素和低分子量脂联素，高分子量脂联素是脂联素最活跃的形式[6]。

2 脂联素受体

脂联素的受体(adiponectin reporter,AdipoR)有脂联素受体1(AdipoR1，分子量42.4 kDa, 375个氨基酸)、脂联素受体2(AdipoR2，分子量35.4 kDa, 311个氨基酸)和T-钙黏蛋白(T-cadherin)。AdipoR1在骨骼肌中表达丰富，AdipoR2主要在肝脏表达，T-钙黏蛋白在内皮细胞和肌细胞表达。脂联素通过和AdipoR1、AdipoR2、T-钙黏蛋白结合，调节女性生殖进展。脂联素和AdipoR1、AdipoR2结合，激活下游通路，包括活化单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(Adenosine monophosphate protein kinases,AMPK)和神经酰胺酶，抑制PI-3激酶、Wnt/β-连锁蛋白、还原型辅酶Ⅱ氧化、信号传导与转录因子3、细胞外调节蛋白激酶1/2和核转录因子-ΚB[7]。AdipoR1主要通过AMPK途径起作用，AdipoR2主要通过过氧化物酶激活增殖受体(PPARα)途径起作用。AdipoR1、AdipoR2在正常组织和肿瘤组织均可以检测到，但在乳腺癌及其临近组织中AdipoR1表达显著升高。低水平高分子量脂联素的超重女性在妊娠早期较正常体质量的女性更易发展为妊娠期糖尿病，且发生恶性肿瘤的风险增加[8]。

3 脂联素与肥胖相关的女性肿瘤的关系

肥胖和2型糖尿病患者体内脂联素水平下降，显示脂联素和糖尿病的发生相关。Brakenhielm等[9]发现脂联素通过减少血管形成而抑制肿瘤生长，提示脂联素可能在肥胖及相关肿瘤的发生中起重要作用。

3.1 宫颈癌与脂联素 女性相关肿瘤中，宫颈癌是第二大常见肿瘤，尤其在发展中国家多见。Ulmer等[10]研究证实肥胖会增加宫颈癌风险。美国的回顾性队列研究[11]纳入944 227例30～64岁女性，均进行过宫颈人乳头状瘤病毒筛查，根据体质指数分为3组(<25 kg/m2,25～30 kg/m2,>30 kg/m2)以统计5年宫颈癌累积发病率，结果显示与正常体质量及超重女性相比，肥胖女性有着更高的发病风险(0.083%; 95% CI：0.072%～0.096% 及0.056%; 95% CI：0.048%～0.066% 在正常/超重女性;P< 0.001)，提示应鼓励肥胖女性更早的去接受宫颈癌的筛查。

有研究[12]报道，脂联素通过下调细胞循环的周期性蛋白D1和c-myc癌基因的表达而抑制宫颈癌细胞的增殖，通过诱导P21和P53的表达而激活肿瘤细胞的凋亡。

3.2 卵巢癌与脂联素 卵巢癌是女性生殖道肿瘤中致死性最高的恶性肿瘤。台湾的一项研究[13]纳入了1991～1993年登记的11 258例女性，年龄30～65岁，随访到2011年，结果显示肥胖(体质指数≥27 kg/m2)是卵巢癌发生的重要且独立的危险因素(HR= 2.90, 95%CI：1.30～6.46)。日本的研究[14]纳入了71例上皮性卵巢癌患者和80例对照组，结果显示高脂联素浓度可使卵巢癌风险降低(P=0.004)。Tiwari 等[15]研究显示，与正常卵巢相比，卵巢癌组织的脂联素、AdipoR1mRNA的浓度显著降低。Jin等[16]的研究显示，与对照组相比，卵巢癌组患者的瘦素、脂联素水平显著降低(P=0.001)，但在卵巢癌的不同组别之间没有差异(P=0.078)。但是也有不同的研究结果，Aune等[17]研究卵巢癌、交界癌和卵巢良性肿瘤的女性血瘦素、脂联素的水平，发现不同组别的瘦素和脂联素水平没有差异，这可能是因为3组间的体质指数类似。最近的研究显示与正常卵巢组织相比，在上皮性卵巢癌癌组织中检测到的AdipoR1表达相对较低，但差异无统计学意义(P>0.05)，上皮性卵巢癌患者的AdipoR1表达水平与患者和肿瘤分期呈负相关，但与病理类型、有无腹水、糖尿病、术前及术后体质指数或血小板计数无相关性(P>0.05)；此外，与阴性表达组相比，AdipoR1表达组的无进展生存期和总生存期明显延长(P<0.001)，提示癌组织中的AdipoR1表达水平可以作为上皮性卵巢癌患者的独立预后判断指标，并与较长的无进展生存期和总生存期相关[18]。

脂联素激活蛋白激酶A(proteinkinase A,PKA)，而后激活AMPK。研究显示，在体外卵巢癌移植模型中，AMPK通过磷脂酶A2(phospholipase A2,LPA2)介导的细胞骨架重组调节细胞迁移、抑制肿瘤转移[19]。因此，除脂联素外，AMPK/PKA通路可能成为治疗卵巢癌的靶向之一。脂联素的转录受到过氧化酶增殖激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR -γ)蛋白的调节。与正常对照及卵巢良性肿瘤患者相比，卵巢癌患者PPAR-γ的水平显著升高[20]。

3.3 子宫内膜癌与脂联素 子宫内膜癌最常见的发病年龄是≥55岁的女性，尤其是未生育过的女性，很少发生于<45岁的女性。国内的病例对照研究[21]纳入206例子宫内膜癌患者和310例对照，结果显示与对照组相比，子宫内膜癌患者血脂联素水平明显降低 (P<0.05)。Zeng等[22]荟萃分析纳入8个病例对照研究和4个巢式病例对照研究(1 257例子宫内膜癌患者和2 008例对照)显示，血清脂联素水平与子宫内膜癌的发生风险呈负相关(OR=0.50, 95% CI:0.39～0.60;P<0.001)。加拿大的病例对照研究[23]纳入了541个子宫内膜癌患者和年龄匹配的961个对照，结果显示增高的脂联素水平降低了子宫内膜癌的风险45% (95% CI: 0.37～0.80)。

Moon等[24]发现,在正常组织中，不同种类AdipoR的表达无差异，而在子宫内膜癌组织，AdipoR1的表达高于AdipoR2，脂联素通过AdipoR抑制癌细胞的增殖，增加了细胞连接分子肝激酶B1的表达，通过肝激酶B1介导了AMPK/S6途径的激活，从而调节子宫内膜癌细胞增殖、克隆、黏附和侵袭。Zhang等[25]研究显示，子宫内膜癌患者血脂联素水平低于对照组，补充脂联素可以增加p-AMPK的水平，这种关系呈时间和剂量依赖；补充脂联素可降低ERK和Akt磷酸化水平，降低细胞周期蛋白CyclinD 1和Bcl-2 mRNA和蛋白表达；AdipoR 1 AdipoR 2参与脂联素诱导的生长抑制和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)活化抑制，故推测AdipoR 1在细胞凋亡和Akt活化抑制方面的作用大于AdipoR 2。这些结果均提示需做进一步的研究以了解脂联素及受体在子宫内膜癌中的预测作用和治疗作用。

3.4 乳腺癌与脂联素 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。肥胖和乳腺癌关系密切。在肥胖女性中，由于脂肪组织的芳香化致雌激素水平增加；包括TNF-α、IL-6、前列腺素E2在内的炎性细胞因子、胰岛素抵抗和胰岛素样生长因子通路的过度激活；脂肪因子和氧化应激等异常调节，这些均和癌症的发生密切相关。这些异常干扰了细胞内促分裂原活化的蛋白激酶和PI-3磷酸盐/mTOR途径，而该途径主要调节细胞周期、凋亡、蛋白合成[26]。

美国研究[27]表明，一些出生时即有脂联素基因变异的女性，乳腺癌的发病风险增加。Ye等[28]meta分析纳入885例乳腺癌和1 803例对照，结果显示血浆脂联素的浓度在乳腺癌组显著降低(95% CI:0.618～0.161,P=0.001)，但在绝经前女性中无差别，提示低脂联素水平与绝经后乳腺癌风险增加有关。

脂联素是乳腺癌发生的负性调节因素，是乳腺癌细胞增殖的潜在抑制剂，Nakayama等[29]发现予脂联素治疗后可抑制乳腺癌细胞MDA-231和T47D株增殖，将其阻断在G0/G1期，减少进入S期的细胞数。关于脂联素刺激对乳腺癌细胞引发的凋亡反应也有不同意见。在3种激素受体阳性和3种激素受体阴性的乳腺癌细胞株中，脂联素诱导的凋亡呈时间依赖和剂量依赖性[30]。当T47D细胞暴露于脂联素中时，通过激活ERK1/2磷酸化，细胞的活力和增殖能力下降了[31]。

国外研究[32]提示，脂联素通过调节肝激酶B1、AMPK、氨基末端激酶、P70S6激酶、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白串联而抑制乳腺癌细胞的转移特性，从而为研究脂联素的类似物提供了前景。Jeong等[33]观察到脂联素及受体在乳腺癌侵袭中的作用，脂联素在侵袭性乳腺癌上的表达高于原位腺癌。提示脂联素在肿瘤的侵袭和进展方面起重要作用。Gunter等[34]在女性健康调查研究中采用病例对照研究的方法，发现在未进行激素替代治疗的绝经后女性中，C反应蛋白和乳腺癌的发生风险呈正相关，其他的脂肪因子，如脂联素、PAI-1、IL-6、瘦素等在统计上与乳腺癌风险没有显著性相关。

最近，Wintrob等[35]收集了2003年1月1日至2009年12月31日的2 194例乳腺癌患者资料，根据有无糖尿病分为2型糖尿病组(97例)和对照组(194例)，在糖尿病组发现使用胰岛素组C肽水平降低，而IL-6、TNF-α和C反应蛋白水平升高，升高的C反应蛋白和TNF-α与乳腺癌预后不佳相关，但是脂联素水平在对照组中更低(P<0.001)，可能与胰岛素改善了脂联素的产生有关。

4 展望

就全球女性而言，肥胖相关的恶性肿瘤发生率逐年增加，尤其是经济发达国家，已成为一个全球性的健康问题。因此，需要进一步了解肥胖和癌症之间的联系及可能机制。脂联素被认为能减少女性尤其是肥胖女性癌症的发生。脂联素能激活主要的信号标记通路，抑制肿瘤细胞增殖，诱导凋亡。脂联素做为治疗的切入口已列入研究议程。提高脂联素浓度，增加脂联素受体表达，或是研制脂联素受体兴奋剂及重组人脂联素，都是未来治疗与肥胖相关的女性恶性肿瘤的方向。