慢性肉芽肿病5例临床分析

包玉玲，郦琳琳，田曼，赵德育

(南京医科大学附属儿童医院呼吸科，江苏 南京 210008)

慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease，CGD)是一种少见的原发性吞噬细胞免疫缺陷病。该病的发生是由于编码吞噬细胞内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)过氧化物酶复合物各组分的基因缺陷引起，使中性粒细胞无法发挥正常“呼吸暴发”(respiratory burst)作用，严重损害了吞噬细胞吞噬病原菌的作用，因而发生致死性的细菌和真菌感染。大部分患儿由编码gp91 phox蛋白的CYBB基因突变引起，此外，还包括位于常染色体上的CYBA、NCFl、NCF2、NCF4基因突变。CGD典型的临床表现有反复发热、局部化脓性炎症，包括反复肺部感染、淋巴结炎、肝脓肿、骨髓炎、皮肤脓肿、中枢神经系统感染等。绝大多数CGD患儿有肺部疾病，多数表现为严重细菌或者真菌感染。现报告5例CGD患儿的临床资料，对该类患儿的临床特点进行归纳分析。

1 资料与方法

1.1一般资料选择南京医科大学附属儿童医院2009年1月至2016年10月收治的5例CGD患儿，诊断符合中性粒细胞呼吸暴发试验或CGD基因诊断标准[1]。以下呼吸道感染、皮肤化脓性感染为首发症状入院。患儿监护人或其近亲属对所受治疗知情同意，本研究符合一般医学伦理学原则。

1.2方法回顾性分析患儿的一般资料、临床特点、影像学资料、实验室检查结果、治疗及转归等。

2 结果

2.1临床资料共5例患儿，男性4例，女性1例。均足月产，顺产3例，剖宫产2例。孕产史无异常。起病年龄16 d至3.3岁。5例患儿病程1月至7.42年不等。病例1，患儿有一哥哥在10月龄时因败血症夭折，生后2年内反复肺部真菌感染，反复高热持续不退，呼吸道症状不明显，婴儿期卡介苗接种后破溃经久不愈并出现局部淋巴结结核，且在2岁龄时出现以中枢神经系统化脓性感染为主的全身性感染，发热病程长达2月余。病例2，出生46 d男性患儿，发热30 d伴肛周脓肿入院。 病例3，以发热、肛周脓肿起病的患儿，首次发病时发热病程大于1月，生后1年内反复多次发热伴肛周脓肿复发，1岁龄时患麻疹合并麻疹肺炎。病例4，患儿表现为生后1年内反复肺部真菌感染、皮肤化脓性感染。病例5，女性患儿3岁4月起病，起病年龄晚，发热、咳嗽2月余入院，常规抗感染治疗无效，最后确诊为真菌肺炎。

2.2实验室检查急性感染期血常规白细胞异常升高，高达(20～40)×109· L-1，以中性粒细胞升高为主(0.80以上)，C反应蛋白：42～100 mg · L-1。细胞免疫以及体液免疫无异常。4例直接经基因确诊，1例中性粒细胞呼吸暴发试验阳性，后续基因检查再次证实。病原学检测方面：1例结核菌素试验+++，但多次T细胞斑点试验试验阴性，血培养、骨髓培养以及多次脑脊液培养为洋葱伯克霍尔德菌。反复肛周脓肿患儿血培养以及脓液培养均为金黄色葡萄球菌。5例患儿真菌D-葡聚糖试验均阴性，4例半乳甘露聚糖试验阳性。

2.3影像学检查5例患儿病程中均存在肺部感染，4例以肺部感染首发的肺CT表现为两肺多发的圆形、类圆形高密度影。1例全身性感染患儿的肺CT提示两肺分布一致、密度均匀、大小一致的高密度影，随着病情的进展，肺部影像学检查发展为分布在两下肺为主的团块状致密影，增强MRI检查提示颅内多发、大小不等强化病灶，腹部CT提示肝脾散在分布团块状低密度影。2例患儿行支气管镜检查未见异常。

2.4治疗与预后5例患儿均给予伏立康唑、美罗培南等抗感染治疗。1例患儿在14月龄时患麻疹并发肺炎死亡。1例患儿未遵医嘱预防用药，在26个月时因重症感染、感染性休克死亡。1例患儿给予复方新诺明预防性服药，随访7年，现仍存活，但因肺部慢性感染出现肺间质纤维化继发慢性呼吸衰竭以及慢性心力衰竭。2例患儿确诊后给予复方新诺明、伏立康唑口服，随访半年余，无感染，现状况良好，等待造血干细胞移植中。

3 讨论

CGD发病的主要原因是CYBB基因突变，是原发性免疫缺陷病的一种。基因缺陷导致NADPH氧化酶复合物功能异常，致使吞噬细胞杀菌能力减弱或丧失，导致反复感染，以及过度炎性反应形成肉芽肿[2-3]。肺部为主要的感染器官，约占80%。可有不同程度发热、呼吸道症状，其后可依次感染皮肤、淋巴结、消化道、中枢神经系统，也有肝脓肿以及脾脓肿的报道[4-5]。有学者随访368例CGD患者，发现肺部感染占75%～80%[6-7]。有研究报道大多数的CGD患儿表现为反复的皮肤软组织以及肺部感染[8-9]。本组5例病例中有4例因发热、下呼吸道感染起病，均明确诊断为真菌性肺病感染，另外1例病程中也合并肺部感染，与文献报道一致。有文献提及脑脓肿是CGD患儿的一个特别的并发症[10]，本组病例中也有1例患儿病程中出现中枢神经系统化脓性感染，多次脑脊液检查提示细菌感染，头颅增强MRI提示颅内多发化脓性感染灶。

美国全国流调研究表明CGD患儿最常见疾病为肺炎、皮肤感染等，病原方面肺炎主要为曲霉菌，脓肿主要为金黄色葡萄球菌，败血症主要为沙门菌，洋葱伯克霍尔德氏菌是第2位引起肺炎和败血症的病原[5,11]。Winkelstein等[6]发现,美国慢性肉芽肿病患儿中 6%的患儿会发生分枝杆菌感染。就本组病例病原而言，5例患儿就诊时均为首次发生感染，首次就诊时发热持续时间长达1月以上的就有4例，5例患儿中有4例半乳甘露聚糖试验阳性。1例患儿先后发生淋巴结、肺部与中枢神经系统结核感染，同时脑脊液和血液、骨髓培养多次均为洋葱伯克霍尔德菌。反复肛周脓肿的患儿血培养以及脓液培养均为金黄色葡萄球菌，与文献[6]报道一致。本组5例患儿白细胞高达(20～40)×109·L-1，中性粒细胞比例0.80以上，C反应蛋白42～100 mg·L-1，且胸部影像学表现为感染征象，多表现为团块样病变，临床易误诊为占位性病变，需引起临床医生的注意。本组5例患儿初次就诊时按常规抗感染治疗无效，病程迁延，后期予伏立康唑以及美罗培南、抗结核等抗感染治疗，临床症状好转，影像学病变逐渐吸收。本组5例患儿中4例直接经基因确诊，1例呼吸暴发试验阳性，后通过基因明确诊断。因此临床上对于长期反复发热、肺部团块样病变、常规抗感染治疗无效、真菌性肺部感染者需考虑到CGD的可能，可行呼吸暴发试验或直接行基因检查。

CGD的常规治疗包括感染的预防、治疗及并发症治疗，预防感染是CGD患者临床治疗的基础，在美国以及欧洲，超过70%的GCD患儿均被给予复方新诺明预防细菌感染以及近50%～70%的患儿预防性的抗真菌治疗。长期使用复方磺胺甲基异唑预防可有效减少感染次数及感染程度，皮下注射重组人干扰素，增加NADPH氧化酶活性，可减少严重感染的次数[11-13]。本组5例患儿在确诊后均给予伏立康唑预防真菌感染以及复方新诺明预防细菌感染。1例患儿自行停药后并发感染、感染性休克，最终在确诊26个月后死亡。1例在确诊1年后患麻疹并发麻疹肺炎死亡。2例患儿确诊半年余，规律的预防服药，目前一般情况良好，等待造血干细胞移植中。1例因慢性肺部感染，出现肺间质纤维化、呼吸衰竭以及慢性心功能不全，目前7.42岁。

综上所述，对于临床上自幼出现不明原因反复、长期感染、高度怀疑免疫缺陷的患儿，以及接种卡介苗后出现感染或怀疑结核而抗结核治疗效果不好者，均应怀疑本病，尽早行呼吸暴发试验或基因检查，早期诊断与治疗可明显改善CGD患儿的预后。