利拉鲁肽联合胰岛素泵对2型糖尿病合并肝硬化患者血糖代谢及肝纤维化的影响

王晓刚

摘 要：目的 觀察利拉鲁肽联合胰岛素泵强化治疗对2型糖尿病合并肝硬化患者血糖代谢及肝纤维化的影响。方法 选择2017年1月～2018年6月山东医学高等专科学校附属医院收治的2型糖尿病合并肝硬化患者80例按随机数字表法分为对照组和实验组，每组40例。对照组给予单纯胰岛素泵控制血糖，实验组给予利拉鲁肽联合胰岛素泵强化治疗。观察两组患者治疗前后血清c肽、糖化血红蛋白、胰岛素敏感性指数、肝纤维化指标层黏连蛋白、透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原变化。结果 治疗后，两组患者血清c肽水平、胰岛素敏感性指数均较治疗前升高，糖化血红蛋白较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05），实验组血清c肽水平、胰岛素敏感性指数较对照组高，糖化血红蛋白较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者肝纤维化指标层黏连蛋白、透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原均较治疗前降低，实验组肝纤维化指标层黏连蛋白、透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原均较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 2型糖尿病合并肝硬化患者治疗中，利拉鲁肽联合胰岛素泵强化治疗可以更加有效的控制血糖，改善胰岛素抵抗，降低肝脏纤维化水平，进而改善肝脏微环境，降低肝脏应激反应，促进肝脏纤维化的缓解。

关键词：利拉鲁肽；胰岛素泵；肝硬化

中图分类号：R587.1；R657.3+1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.20.041

文章编号：1006-1959（2018）20-0136-03

Abstract：Objective To observe the effects of intensive treatment with liraglutide combined with insulin pump on blood glucose metabolism and liver fibrosis in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with cirrhosis.Methods From January 2017 to June 2018，80 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with cirrhosis admitted to the affiliated hospital of Shandong Medical College were divided into control group and experimental group by random number table，40 cases in each group.The control group was given a simple insulin pump to control blood glucose，and the experimental group was given intensive treatment with liraglutide combined with insulin pump.The changes of serum c-peptide，glycosylated hemoglobin，insulin sensitivity index，liver fibrosis index laminin，hyaluronic acid，type III procollagen and type IV collagen were observed before and after treatment.Results After treatment， the serum c-peptide level and insulin sensitivity index of the two groups were higher than before treatment，and the glycated hemoglobin was lower than that before treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）.The serum c-peptide level and insulin sensitivity index of the experimental group were higher than those of the control group，and the glycated hemoglobin was lower than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.After treatment，the fibrin，hyaluronic acid，type III procollagen and type IV collagen in the liver fibrosis index of the two groups were lower than before treatment.In the experimental group，the fibrin，hyaluronic acid，type III procollagen and type IV collagen were lower than the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion In patients with type 2 diabetes mellitus complicated with cirrhosis，intensive treatment with liraglutide combined with insulin pump can more effectively control blood sugar，improve insulin resistance，reduce liver fibrosis， improve liver microenvironment，reduce liver stress response，and promote remission of liver fibrosis.

Key words：Liraglutide；Insulin pump；Cirrhosis

糖尿病（diabetes mellitus）的发病机制为胰岛素分泌缺陷或其生物作用缺陷[1]，患者高血糖状态会进一步导致水、电解质、蛋白质及脂肪的代谢紊乱，造成心血管、消化系统损伤[2]。近年来，糖尿病合并肝硬化的患者越来越多，已经成为临床工作中经常遇到的一大难题。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的高血糖状态以及代谢紊乱，一方面加重了肝糖原的累积，另一方面，糖代谢紊乱带来的氧化应激又进一步加重了肝损伤的发生，进而导致肝硬化的发生。肝硬化可导致糖代谢紊乱进一步加重，形成恶性循环，给2型糖尿病和肝硬化的治疗带来了极大的挑战[3]。临床上多采用胰岛素多次皮下注射控制患者血糖，由于人体胰岛素分泌具有一定的生理节律及短效胰岛素药物动力学等多方面原因导致患者血糖控制欠佳，并且低血糖发生可能性大。相比之下，胰岛素泵持续皮下输注胰岛素因更加符合人体胰岛素分泌节律，更稳定的控制血糖，防止低血糖等不良反应的发生，更好的促进胰岛功能的恢复[4]。利拉鲁肽作为一种新型胰岛素促进剂已经得到广泛应用，本次主要分析利拉鲁肽联合胰岛素泵对2 型糖尿病合并肝硬化患者血糖代谢及肝纤维化的影响，为更加合理、有效的控制糖尿病患者血糖提供理论依据。

1资料与方法

1.1一般资料 选取山东医学高等专科学校附属医院2017年1月～2018年6月收治的2型糖尿病合并肝硬化患者80例，排除感染、肿瘤、冠状动脉粥样硬化性心脏病、自身免疫性疾病，所有患者均知情同意并签署知情同意书。按照随机数字表法将其分为对照组和实验组，各40例。对照组男21例，女19例，年龄 38～80岁，平均年龄（52.20±6.20）岁，病程 3～9 年，平均病程（5.50±2.20）年，其中Child-pugh A级16例、Child-pugh B级12例、Child-pugh C级12例。实验组男22例，女18例，年龄 34～85岁，平均年龄（55.40±5.50）岁，病程 4～10 年，平均病程（5.80±1.20）年。其中Child-pugh A级16例、Child-pugh B级18例、Child-pugh C级6例。两组患者在年龄、性别、病程、肝硬化分级等方面对比，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 对照组给予单纯胰岛素泵[胰岛素注射泵、MMT-712EWS、Medtronic MiniMed、国食药监械（进）字2013第3543358号]控制血糖，实验组患者利拉鲁肽（注册证号：国药准：J20160037，产品规格：3 ml：18 mg，丹麦诺和诺德公司）联合胰岛素泵强化治疗，根据患者体重、血糖水平等计算胰岛素泵用胰岛素（注册证号：国药准：J20100124，产品规格：3 ml：300 U，丹麦诺和诺德公司）用量，基础量和餐前大剂量各占50%，实验组利拉鲁肽剂量为1.2 mg/d。两组患者血糖控制目标：空腹血糖5～7 mmol/L，餐后2 h血糖7.8～10 mmol/L。两组患者均进行常规保肝、降酶、利尿治疗。

1.3检测指标 观察两组患者治疗前后血清c肽、糖化血红蛋白、胰岛素敏感性指数（ISI）、肝纤维化指标层黏连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PⅢP）、Ⅳ型胶原（CⅣ）。

1.4统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1糖代謝指标 治疗后，两组患者血清c肽水平、胰岛素敏感性指数较治疗前升高糖化血红蛋白较治疗前降低，实验组血清c肽水平、胰岛素敏感性指数较对照组高，糖化血红蛋白较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2肝纤维化指标 治疗后，两组患者肝纤维化指标层黏连蛋白、透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原较治疗前降低，实验组肝纤维化指标层黏连蛋白、透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原较对照组低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

3讨论

2型糖尿病患者机体长期处于高血糖状态，这种状态可以显著抑制胰岛素的分泌，导致其生物合成量降低，高血糖状态还可加重氧化应激，降低β细胞对葡萄糖的敏感性。有研究表明机体长期处于高血糖环境，易诱发组织器官功能性损伤，出现微血管、血管并发症，进而影响患者身心健康、生活质量。脂代谢过程中产生的过氧化物、胰岛素抵抗作用、氧化应激效应及多种细胞因子等共同作用，引起肝脏炎性反应，造成肝脏炎性坏死及纤维化。肝脏损伤、肝细胞重组是肝硬化的基础病变及代谢组分[5]。

利拉鲁肽是作为一种新型降糖药物，与胰岛β细胞上的对应受体结合后，活化蛋白激酶并促使β细胞新生及分化，进而增加胰岛β细胞数量及功能，改善甚至逆转胰岛功能[6-8]。利拉鲁肽可以通过中枢系统进而影响食欲和延缓胃排空，进而达到降低体重的效果。同时，可以通过肠促胰岛素效应诱导产生胰岛素，有研究显示[9]，利拉鲁肽一方面可通过激活MAPK途径加强脂肪氧化、逆转肝细胞脂肪变性，一方面减轻体重、降低血糖起到了改善胰岛素抵抗、肝功能状况、缓解和逆转肝脏纤维化作用。

胰岛素泵治疗能够通过持续泵入适量胰岛素调控患者血糖水平，避免出现胰岛素剂量过少出现持续性高血糖状态和胰岛素使用剂量过高发生低血糖等不良反应。翁建平[10]教授团队的前期研究已证实胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂艾塞那肽除降低血糖外，还可显著改善肝脏的脂质沉积，并且其机制由去乙酰化酶SIRT1介导。该研究通过体内外实验和一系列机制研究，证明了GLP-1受体激动剂通过去乙酰化酶SIRT1介导减少热休克因子1（HSF1）的乙酰化水平，从而上调热休克蛋白（HSPs）的表达，最终改善脂毒性所致肝脏内质网应激及脂质沉积。有研究显示[11]，利拉鲁肽可以显著延缓非酒精性脂肪肝的脂肪堆积，甚至可以逆转肝脏脂肪变性。GLP-1可以通过增加肝脏载脂蛋白E的表达或上调ADP水平，显著降低TG、TC水平，减少低密度脂蛋白合成。

本研究显示，利拉鲁肽联合胰岛素泵可以降低患者糖化血红蛋白水平，改善胰岛素功能，改善胰岛素抵抗。同时，对于2型糖尿病合并肝硬化患者，利拉鲁肽联合胰岛素泵治疗可以降低肝脏脂质过氧化，降低肝脏纤维化指标，改善肝硬化程度。

综上所述，利拉鲁肽联合胰岛素泵治疗糖尿病合并肝硬化患者，血糖控制稳定，治疗费用低，并发症少，有效改善临床症状，促进肝功能恢复，提高生活质量。

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收稿日期：2018-8-17；修回日期：2018-8-25

编辑/肖婷婷