甲氨蝶呤单疗程治疗低危无转移妊娠滋养细胞肿瘤的疗效分析

杭晨， 赵绍杰， 蒋倩颖

(南京医科大学附属无锡妇幼保健院妇科， 江苏 无锡 214002)

妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic tumor，GTT)是一种常发生于生育年龄妇女且与妊娠密切相关的肿瘤，其治疗手段主要为化疗。目前临床上多通过联合使用新的FIGO解剖学分期和预后评分系统选择GTT的初次治疗方案[1]。对于低危无转移GTT推荐的规范治疗方案首选单药化疗[2]，且多采用单药多疗程化疗方案。但多疗程方案治疗时间明显延长，患者易出现胃肠道反应、骨髓抑制、黏膜炎及肝毒性等多种不良反应，依从性也大为降低。在确保预后前提下，避免过度治疗，最大限度降低化疗不良反应是低危无转移GTT治疗的一个方向[3-4]。因此有研究提出甲氨蝶呤单疗程治疗方案[5]，但其对低危无转移GTT的疗效及不良反应发生率仍值得探讨。本研究比较了甲氨蝶呤单药单疗程化疗与单药多疗程化疗方案对GTT患者的疗效及不良反应发生率，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 病例

105例低危无转移GTT病例均于2008年3月至2014年3月间就诊于我院，根据患者意愿，其中60例自愿采用甲氨蝶呤单药单疗程化疗(试验组)，45例自愿采用甲氨蝶呤单药多疗程化疗(常规组)。所有患者均签署知情同意书。患者年龄23～43岁，平均30.94岁。两组患者的年龄、治疗前血HCG水平、最大肿瘤直径、距前次妊娠时间、前次妊娠的性质的比较经t检验或卡方检验，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1、表2。

入选标准： ① 临床诊断为GTT； ② 2000年FIGO预后评分≤6分； ③ 2000年FIGO滋养细胞肿瘤解剖学分期均为Ⅰ期； ④ 外周血白细胞计数>4×109/L，血小板计数>100×109/L； ⑤ 肝肾功能无异常； ⑥ 未接受过任何化疗； ⑦ 依从性良好； ⑧ 治疗结束后的1年内可进行严密随访； ⑨ 签署知情同意书。

排除标准： ① 外院治疗后中途转入我院的患者； ② 合并有其他肿瘤； ③ 有化疗绝对禁忌证； ④ 有心、肺、肝、肾等其他重要器官严重疾病； ⑤ 2000年FIGO预后评分>6分； ⑥ 2000年FIGO滋养细胞肿瘤解剖学分期为Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期。

分组n年龄(岁)孕次(次)产次(次)治疗前血HCG水平(IU/L)距前次妊娠时间(d)肿瘤最大直径(cm)试验组6030.85±4.824.70±2.051.22±0.525 528.23±5 106.6365.08±19.021.92±1.06常规组4531.02±4.714.56±1.871.29±0.595 305.02±4 995.3963.47±20.161.71±1.12t值0.180.360.660.220.420.98P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

表2 两组患者前次妊娠性质比较 例(%)

1.2 治疗方法

1.2.1 甲氨蝶呤单药单疗程化疗 甲氨蝶呤0.4 mg/(kg·d)肌内注射，连续5 d。开始治疗第7、14、21天监测患者血HCG水平，根据血HCG下降水平决定是否进行下一疗程的化疗。如血HCG水平3次均持续下降，且每次均比上一次下降>10%，即为血HCG下降满意，可予停药，无巩固化疗。2周1次妇科检查，直至血HCG降至正常后随访。

若HCG下降不满意则追加一个甲氨蝶呤疗程进入第2疗程化疗，之后若血HCG下降满意则停药，不满意者则更换为新化疗方案：放线菌素D 10～12 μg/(kg·d)静脉滴注。新化疗方案用药疗程亦视血HCG下降是否满意而定[6-7]，下降满意则1疗程后即停药，下降不满意者则再次更换新化疗方案：EMA/CO(依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/环磷酰胺+长春新碱)联合化疗方案，如该疗程结束，患者仍然显示耐药，则更换化疗方案为EMA-EP(依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/依托泊苷+顺铂)。

1.2.2 甲氨蝶呤单药多疗程化疗(≥2个疗程)具体治疗方案 甲氨蝶呤 0.4 mg/(kg·d)肌内注射，连续5 d，疗程间隔(上一疗程化疗开始至下一疗程化疗开始的间隔时间)2周。第1个疗程结束后血HCG降至正常后至少给予1个疗程的巩固化疗，如血HCG下降缓慢继续按疗程给予化疗，直至血HCG正常后再巩固2～3个疗程的化疗。若出现耐药或复发则更改化疗方案同试验组。新化疗方案用药疗程：化疗至血HCG值连续3次阴性后停药。

两组患者化疗开始后每3天复查血常规,每周复查血HCG值，每疗程化疗开始前均复查肝肾功能、胸片及盆腔彩超。有生育要求的患者化疗结束后12个月内严格避孕，1年后如无复发则解除避孕。化疗结束后12个月内严密随访,以观察有无耐药及复发的发生。

1.3 疗效评判标准

1.3.1 血清学完全缓解评判标准 连续4周血HCG值均在正常范围[8]。

1.3.2 耐药评判标准 经2个疗程化疗后血HCG值下降未达10%，或不下降甚至上升；影像学检查显示子宫原发病灶不缩小或反而增大，甚至子宫以外其他部位出现新的转移病灶[9]。

1.3.3 复发判断标准 血清学完全缓解患者化疗停止3个月后出现血HCG值升高；影像学检查出现新病灶[8]。

1.4 观察指标

完全缓解率：试验组的完全缓解率是指经甲氨蝶呤单药单疗程治疗后的完全缓解率，常规组的完全缓解率是指经甲氨蝶呤单药多疗程(排除耐药病例)治疗后的完全缓解率。观察并计算下述指标： 耐药率、复发率、从开始治疗到完全缓解的平均时间、治疗过程中平均疗程数以及白细胞减少症、血小板减少症、恶心呕吐、肝毒性、黏膜炎的发生率。

1.5 化疗不良反应评价

治疗开始后每3天复查1次血常规，了解骨髓抑制情况。每疗程化疗前后均复查肝肾功能。仔细询问患者消化道症状及口咽部黏膜反应。每疗程化疗结束后，根据WHO抗癌药物急性、亚急性不良反应标准评估化疗不良反应[10]。

1.6 随访

所有患者在HCG恢复正常后再严密随访1年，通过来院复查及电话咨询方式在出院后第3个月，第9个月，第12个月进行随访，定期监测患者血HCG值，进行妇科检查(阴道有无异常出血及转移灶，子宫的大小、质地、活动度及有无压痛，宫旁及附件有无异常)及复查盆腔彩超。

1.7 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

试验组1个疗程后的完全缓解率达65%(39/60)，60例中另有2例患者经追加1个疗程甲氨蝶呤后达完全缓解，因耐药19例(31.67%)患者更换化疗方案为放线菌素D 10～12 μg/(kg·d)，获得完全缓解14例；对放线菌素D耐药5例患者，更换化疗方案为EMA/CO，其中2例对EMA/CO联合化疗也耐药后改用EMA-EP化疗方案后均获得完全缓解。

常规组完全缓解率达82.22%(37/45)，8例患者(17.78%)因耐药更换化疗方案为放线菌素D 10～12 μg/(kg·d)，获得完全缓解6例；对放线菌素D耐药2例患者，更换为EMA/CO联合化疗方案，其中1例对EMA/CO联合化疗也耐药后改用EMA-EP化疗方案后均获得完全缓解。两组完全缓解率、耐药率、复发率及从开始到完全缓解时间均无明显差异(均P>0.05)，但试验组所需疗程数明显少于常规组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者化疗疗效比较

2.2 两组化疗不良反应比较

两组血小板减少症、肝毒性发生率均无明显差异(均P>0.05)。试验组白细胞减少症、恶心呕吐、黏膜炎发生率均明显低于常规组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者化疗不良反应比较 例(%)

3 讨论

GTT对化疗药物极为敏感。大部分患者经治疗后病情可达完全缓解，但仍有小部分患者(约20%)会对初始化疗方案产生明显的耐药性[11]。目前临床上多以甲氨蝶呤、放线菌素D作为低危无转移GTT患者治疗的一线用药[12]。低危无转移GTT经单药化疗后治愈率几近100%[13-14]，但在保证完全缓解率且不增加耐药率及复发率的前提下，怎样使患者接受最小的化疗剂量以最大限度地减少化疗不良反应、降低不良妊娠结局的发生率仍然值得研究。目前对于低危无转移GTT，国内大多医院仍遵循单药多疗程化疗这一经典治疗方案。但近年国外有研究认为，在第一疗程化疗结束后，可根据血HCG水平下降幅度决定是否进行下一疗程化疗[15]。如果血HCG下降满意，可进行单药单疗程的化疗方案。鉴于对上述两种治疗方案哪种更优目前尚无定论，我们对两种治疗方式进行了初步比较。

本研究中试验组采用甲氨蝶呤单药单疗程方案进行化疗，常规组则接受甲氨蝶呤单药多疗程化疗。试验组治疗平均疗程数较常规组明显缩短，白细胞减少症、恶心呕吐及黏膜炎发生率均显著低于常规组，而两组的完全缓解率、耐药率、复发率、从化疗开始到完全缓解的平均时间、血小板减少症发生率、肝毒性发生率等比较均无统计学差异。这充分说明试验组的化疗不良反应明显低于常规组。因此，我们认为对于低危无转移GTT，首先采用单药单疗程化疗是可行的，采用该治疗方式应注意以下几点： ① 应从单疗程开始，根据治疗情况决定是否增加疗程。② FIGO妊娠滋养细胞疾病的诊治指南[16]指出，对于低危妊娠滋养细胞疾病在HCG连续3次阴性后至少给予1个疗程的化疗，但为了避免巩固化疗增加不良反应对试验可比性带来的影响，本研究试验组在HCG连续3次阴性后均不予巩固化疗。③ 试验组采用该治疗方法应特别强调患者的知情同意及依从性，同时告诫其随访的重要性。④ 第2疗程化疗后出现耐药则应及时更改化疗方案，以免病情加重，治疗疗程亦从单疗程开始，根据具体情况决定是否增加疗程数。化疗有导致卵巢功能障碍及卵巢早衰的可能[17-18]，对于已经治愈的低危无转移GTT患者，一般推荐治疗结束1年后方可再次妊娠,以保证血HCG值的随访观察及卵巢功能的恢复[19]。⑤ 治疗过程中如若出现骨髓抑制，应及时采用人重组粒细胞集落刺激因子治疗，本研究中两组骨髓抑制患者在经人重组粒细胞集落刺激因子治疗3次后血象均恢复正常，未影响后续化疗药物的用量。

在保证病情完全缓解率的前提下，使患者接受最小的化疗剂量，以最大限度减少化疗不良反应是临床治疗目标。对于低危无转移GTT，我们认为只要患者依从性良好，定期随访，甲氨蝶呤单药单疗程化疗方案是可行的，化疗不良反应发生率明显低于甲氨蝶呤单药多疗程。因此，甲氨蝶呤单药单疗程化疗可作为低危无转移GTT治疗的一种化疗选择。