T细胞营救计划

吕默默

在中国象棋里，只有车、马、炮、兵四种棋子可以跨过“楚河汉界”，到对方的“阵地”冲锋陷阵。倘若这些棋子无法“过河”杀敌，这盘棋就不可能赢。与之相似，在癌症免疫治疗过程中，T细胞也需要“过河”才能发挥最大作用。最近，美国杜克大学的皮特教授领导的团队在脑部肿瘤的研究中发现，进入大脑的肿瘤能使身体免疫系统中的T细胞被“囚禁”在骨髓中无法“过河”杀敌，他们仔细研究了导致这一现象发生的原因，并大胆地开展了关于T细胞的营救计划，这为以后的癌症免疫治疗带来新的曙光。

T淋巴细胞：抗击肿瘤的“主力军”

手术、放疗和化疗是癌症治疗的三大传统疗法，免疫疗法则是近年来备受瞩目的“第四种疗法”。癌症免疫疗法是几种免疫治疗手段的统称，目前最热门的两种疗法分别是免疫检查点抑制剂疗法和T细胞免疫疗法（简称CAR-T）疗法。

在人体免疫系统中，T淋巴细胞（简称T细胞）是保卫人体的重要“士兵”，具有识别“敌我”的能力，也是抗击肿瘤的“主力军”。当T细胞识别出基因突变的癌细胞之后，就会发起攻击，在一定程度上治疗癌症，延缓病程。虽然癌细胞也有自我保护机制——“伪装逃逸”，但近年来科学家逐渐破解了这种癌细胞特有的机制，让T细胞“擦亮双眼”，能准确地查杀癌细胞。所以提高T细胞的浓度，对治疗癌症有着非常积极的作用。

身体里出了“叛徒”

皮特教授多年来一直专心致力于脑癌治疗的研究，他的团队发现新确诊、还未接受治疗的胶质母细胞瘤（脑癌的一种）患者的免疫力竟然十分低下。通常健康人体内的CD4辅助T细胞（T淋巴细胞的一种，免疫系统里的“主力军”）的数量在每毫升7 000—10 000之间，但胶质母细胞瘤患者却只有不到200。这样低的浓度不仅让患者免疫力低下，更容易受到各种感染，同时也会使得癌症进一步恶化。

T细胞最初来源于骨髓的造血干细胞，经过一步步分化，形成初始T细胞。初始T细胞再转移到胸腺。起初，这些“士兵”在这里锻炼、成长， “变身”为武功更高强的“士兵”——T淋巴细胞，成长了的“士兵”们再通过胸腺释放到全身血液和淋巴循环系统中，上场杀敌。

究竟是什么原因使得杀敌的“士兵”T细胞变得这么少呢？皮特教授的团队在研究中发现，这些负责运送“士兵”的系统并未出现差错，而是源头出现了问题，我们的身体里出现了“叛徒”。

研究团队建立了胶质母细胞瘤小鼠模型，检查这些小鼠的骨髓后，发现T细胞在这里的数量比一般情况下高出了3—5倍之多！但其他免疫细胞并没有增多，只有T细胞这个特殊“士兵”增加了。

这是什么原因呢？研究人员从肿瘤小鼠身上收集T细胞并打上标记，然后再注射回肿瘤小鼠体内，发现这些T细胞很冤枉，它们很愿意去前线“杀敌”，但实在出不去！

骨髓为什么要“当叛徒”，将T细胞“囚禁”呢？随着研究的深入，研究人员发现了这其中的秘密。

被破坏的“通行证”

去海外旅游需要护照，《西游记》中师徒四人去西天取经也有通关文牒，研究人员发现T细胞从骨髓里出来也需要类似的“通行证”。

通常T细胞表面带有大量结构各异的受体，其中多是识别各式各样的抗原和做传递信号之用，此外受体还有一个很重要的作用——身份识别，作为进入人体器官的“通行证”。假如T细胞丢失了出入骨髓的受体，也就是专有的“通行证”，就会被“囚禁”在骨髓中。

实验人员在排除了几种受体之后，把目标锁定在一个叫SIP1的受体上。已有研究表明，SIP1的物质形成可以作为帮助T细胞离开骨髓的“通行证”。如果小鼠脑中的胶质母细胞瘤“暗中”破坏了T细胞表面这一特殊“通行证”，T细胞就被困在了骨髓当中，无法到达身体各处去抗击癌细胞。

皮特的团队已经做了其他对照实验，其中之一是把乳腺癌、黑色素瘤和神经胶质瘤分别移入小鼠的颅脑当中进行观察。实验结果显示，这些肿瘤细胞都会引起身体中骨髓的“背叛”，反而将T细胞“囚禁”。这说明骨髓的这种行为与肿瘤种类无关，而是与肿瘤的生长位置有关。至于这些癌细胞如何破坏T细胞表面的“通行证”，科学家仍需要一段时间才能查明真相。

营救T细胞

既然T细胞表面的“通行证”被破坏了，给它再做一个不就行了？然而，在T细胞表面重建“通行证”十分困难。

研究团队首先使用了基因技术在一些突变小鼠T细胞表面固定S1P1受体“通行证”，T细胞果然可以顺利出入T细胞。之后，科學家又使用了4-1BB激动剂，这是一种可以“叫醒”并使得T细胞变得活跃起来的物质。使用了这两种技术之后，患上胶质母细胞瘤的小鼠长期生存率提高了50%。但现在仍没有稳定的药物使得SIP1这种“通行证”固定在T细胞表面，所以大范围营救T细胞很难实现。

如果不能给T细胞这个“士兵”重新做“通行证”，那么让骨髓主动放行可行吗？研究团队也做了这方面的尝试，使用了一种叫“粒细胞集落刺激因子”的物质来使得骨髓主动释放没有“通行证”的T细胞，加上配合4-1BB激动剂让T细胞活跃起来，如此双管齐下，小鼠的生存率提升了40%。

虽然以上方法都有一定的疗效，但科学家的最终目标仍然是找到脑部肿瘤破坏T细胞“通行证”的具体过程，从根源解决骨髓“囚禁”T细胞的行为，如此便可彻底营救T细胞了。

除了营救T细胞之外，科研人员还给它进行了基因工程改造，给“士兵们”装上了一个专门识别癌细胞的“导航仪”，大大提高了T细胞对癌细胞的识别能力和攻击力。这就是备受瞩目的癌症免疫疗法CAR-T疗法。对于使用传统手段难以治愈的白血病患者，此疗法缓解或治愈率超过50%，其卓越的成绩为最终治愈癌症带来了希望。

随着对癌症免疫反应以及调控机制的深入了解，科学家研究出了更多有效的治疗癌症的方法，这其中癌症免疫疗法有望撑起“半边天”，成为癌症治疗的重要手段。或许在未来，像T细胞这样的“士兵”真的变为了癌细胞的终结者，让癌症成为可治可控的病症。