食管癌骨转移患者放疗后的生存期预测模型

我国是食管癌的高发国家，发病率和死亡率均居世界之首[1]。相对于肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常见肿瘤，食管癌骨转移的发生率偏低(0.7%～9.5%)[2-3]，相应的，对于食管癌骨转移的研究报道也较少。

本研究回顾性分析了77例曾使用放射线治疗骨转移的食管癌骨转移患者的资料，就其临床特点及相关预后因素进行了分析，在计算出相关预后因素的相对危险度的基础上，建立1个能估算患者预期生存时间的模型。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011年5月至2016年8月南京医科大学附属明基医院收治的食管癌骨转移患者的临床资料。纳入标准：①经病理组织学确诊的食管癌；②使用X线、CT、PET-CT、ECT、MRI等检查确诊为骨转移；③使用过放射线治疗骨转移灶。符合纳入标准的患者共79例。2例患者由于电话号码留存错误完全失访，剩余77例患者中有5例截至最后随访日期未发生死亡事件，按照生存分析原则，按删失数据纳入统计。对于所有纳入统计的病例，收集患者年龄、性别、KPS评分(放疗开始前的评分)、诊断时间差(发现原发肿瘤与诊断骨转移之间的时间差值)、原发肿瘤的分化程度(77例病理类型均为鳞癌，分为低未分化组和中高分化组)、放疗时是否合并骨相关事件(定义为病理性骨折和脊髓压迫症)、骨转移数目、骨转移部位(定义脊柱和盆骨为中轴骨，其余骨为外周骨)、是否伴其他部位转移共9个潜在预后影响因素的资料。其中，是否伴有其他部位转移分为:①不伴有其他部位转移；②伴有肝肺脑转移或恶性浆膜腔积液；③除肝肺脑及恶性浆膜腔积液以外其他部位转移3个组。

1.2 随访

采取电话随访及门诊随访的方式进行随访，随访截止时间为：2017年3月15日。从首次诊断骨转移到死亡或最后随访日期为生存时间。

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。使用单变量分析来筛选出与预后有关的因素，在单变量分析中显示与预后有关的因素再被纳入到多变量分析中。K-M分析及LOG-rank检验用来分析二分类单变量和描述生存曲线。多分类变量及多因素生存分析采用COX生存分析及LOG-rank检验。P<0.05认为差异有统计学意义，依次筛选出有统计学意义的影响因素。

2 结果

2.1 预后单因素分析结果

本组患者预后单因素分析结果见表1。

表1 77例食管癌骨转移患者预后单因素分析结果

2.2 预后影响因素分析

单因素分析结果显示，年龄、KPS评分、骨相关事件、是否伴有其他部位转移、是否伴有肝肺脑转移或恶性浆膜腔积液、肿瘤分化程度等六个因素与食管癌骨转移患者的预后相关(P<0.05)。对筛选出的六个变量进行COX回归模型多因素分析，结果显示KPS评分、骨相关事件、是否伴有肝肺脑转移或恶性浆膜腔积液是食管癌骨转移患者的独立预后因素(P<0.05)，见表2。

表2 77例食管癌骨转移患者预后多因素分析结果

2.3 评分模型

COX分析结果显示，在食管癌骨转移患者的生存函数中，KPS评分<70的风险比(HR)为1.927，骨相关事件的HR为3.149，伴有肝肺脑转移或恶性浆膜腔积液的HR为2.069。在了解各因素风险比的基础上制定评分规则如下：0.1

表3 食管癌骨转移评分

图1 不同危险组患者生存期比较

3 讨论

食管癌骨转移治疗是姑息性的，目的在于缓解疼痛，提高生活质量和延缓疾病进展。治疗骨转移的主要方法有以下几种：放疗、化疗、手术、核素、内分泌治疗、针对骨病变的双磷酸盐和地诺单抗治疗等，其中放疗是最重要的治疗手段[4]。放疗联合唑来膦酸不但能有效止痛，还能预防病理性骨折和脊髓压迫症等并发症，提高患者生活质量，然而放疗的最佳剂量及时间分割方式尚无统一方案[5]。短程放疗，给予单次5～8 Gy的大分割剂量，治疗1～4次结束，起效迅速并能减少搬动次数且降低放疗费用[6]，但因总剂量较小，缓解期偏短，主要用于预期生存时间较短的患者。长程放疗，单次给予2 Gy或3 Gy，治疗10次或20次结束，能有较长的缓解期，适合于预期生存时间较长的患者。因此，临床上如何筛选出预期生存时间不同的患者，选择合适的放疗方案，是个体化治疗的研究热点。

食管癌治疗总体策略的制定依赖于患者的一般状况，KPS评分是对肿瘤患者生活质量的评分，可粗略的对机体的一般状况进行综合评价。KPS评分高，提示肿瘤对身体机能尚未造成大的损害，患者对抗肿瘤治疗耐受性高，预期生存时间长。KPS评分低，提示肿瘤已经影响机体的日常活动、生活质量，患者往往难以耐受放化疗等抗肿瘤治疗手段，预期生存时间较短。KPS评分广泛用于预测各类各期恶性肿瘤的生存期，例如Fox[7]、Li[8]、Ohashi[9]在研究进展期直肠癌、胃癌、肺癌的预后因素时皆提出KPS评分是1个独立的危险因素。与他们的研究结果相似，本研究显示KPS评分也是影响食管癌骨转移预后的重要因素。

骨转移的肿瘤患者发生骨相关事件(SRE)的风险明显增加，而SRE的发生与患者生存时间降低显著相关。Sathiakumar等统计了98260例老年乳腺癌患者，有3319例发生SRE，发生SER和未发生SRE的患者死亡风险比分别为6.2和4.9[10]。临床上能观察到骨转移引起病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件后，疼痛、马尾综合征、截瘫等问题严重影响患者的生活质量，长期卧床继发深静脉血栓、肺栓塞、压疮、坠积性肺炎等一系列问题，缩短了患者的生存时间。我们的研究结果也显示，有病理性骨折和脊髓压迫症是影响食管癌骨转移预后的独立危险因素。

国内外均有报道显示不伴有其他脏器转移的骨转移患者，经积极治疗生存时间可达1年以上[11]，本研究中单因素分析时亦发现不伴有其他脏器转移的骨转移患者生存时间明显长于同时伴有其他部位转移的患者，提示这一因素可能对预后起着积极的作用。但多因素COX回归分析结果显示不伴有其他脏器转移并非食管癌骨转移患者预后的独立危险因素，我们认为可能的原因是COX多因素生存分析要求因素越多，相应的需要的样本数量越多，本研究样本数量有限，可能使结果产生一定偏倚，后期若能增加样本数量，有助于更准确的判断这一因素是否对预后产生影响。与此相反的是，本研究显示骨转移伴有肝肺脑转移或恶性浆膜腔积液者生存时间明显较短，此组患者的中位生存期为6.5个月。肝肺脑重要脏器的转移提示肿瘤播散广泛，生物学行为较差，容易出现肝功能异常，肺部感染，神经功能障碍等并发症，影响患者生活质量，KPS评分低，放化疗耐受性差，即使治疗有效也无法使患者生存时间显著改善。关于骨转移时伴有其他脏器转移对生存预后的影响方面的报道很多，张菁茹等[12]回顾75例大肠癌发现骨转移时伴有其他脏器转移和碱性磷酸酶水平是大肠癌骨转移预后的独立预后因子。Tokuhashi等[13]对脊柱肿瘤建立预后评分模型亦将是否伴有其他脏器转移纳入了模型。

本研究通过回顾77例食管癌骨转移患者放疗后的生存时间，建立了1个简单的预测生存时间的评分模型。利用这个模型，我们可以在放疗开始前对患者从KPS评分、是否存在骨相关事件、是否伴有肝肺脑转移或恶性浆膜腔积液3个方面进行评估，估算预期生存时间，以指导放疗方案及后续治疗的选择。对于预期生存时间长的低危组患者，给予长程放疗；而对于预期生存期仅3个月左右的高危组患者，给予低分割短程照射，甚至单次大剂量照射以缩短起效时间及疗程；至于中危组患者，可根据患者经济条件、医师偏好来选择长程或短程放疗方案。

本评分模型纳入预后因素时未加入双磷酸盐的使用，原因是本研究中几乎所有骨转移患者皆使用过双膦酸盐，且双膦酸盐的使用对骨转移患者预后的影响已基本明确，已成为常规治疗方案[14]。本评分模型的缺点在于只基于一家医疗机构的数据，存在选择偏倚，且纳入因素有九个之多，准确性和实用性尚需更大样本数据的检验，需要本机构和其他医疗机构在日后临床工作中进行实践，不断改进，更加准确的指导临床。