迷走神经电刺激治疗难治性癫癎的机制

南京市高淳人民医院神经内科 赵伟伟 张守成 王柳清

南京市鼓楼医院神经内科 王中原

尽管目前业界对难治性癫癎（intractable epilepsy，IE）的定义和理解各有不同，但都倾向于使用两种以上抗癫癎药物，且剂量为最大耐受量，用药时间和方法均合理但患者仍有频繁发作。这种癫癎对患者及其家庭均是沉重的打击，带来一系列个人心理问题及社会问题等。切除致癎灶虽然适用于此类患者，但只有约30%～50%的患者符合最终手术标准[1]，且手术有遗留神经功能缺损的风险。随着神经电生理的发展，迷走神经电刺激（vagus nerve stimulation，VNS）应运而生，成为一种治疗难治性癫癎的新型物理治疗方法。但是VNS发挥抑制癫癎作用的机制仍有待阐明，目前对VNS的研究集中于神经放射学、神经化学、神经解剖学和神经生理学等方面，临床应用方面较局限，多数学者认为VNS只对某些癫癎发作类型或癫癎综合征有效[2]，本文主要对VNS发挥作用的机制进行阐述。

VNS的解剖基础

迷走神经是一种混合性神经，包括感觉纤维（占80%）、特殊内脏运动纤维、副交感纤维等，也是行程最长、分布最广的脑神经，其传入纤维中约80%来源于心脏、主动脉、肺脏、胃肠道等，约20%的传出纤维属于副交感神经，另外迷走神经也可支配喉部和咽部小肌肉而控制其随意运动[3]。迷走神经传出纤维胞体部分主要位于疑核和运动神经元背核。Cukiert等[4]研究提示传入纤维源于睫状神经节并主要投射至孤束核（solitary nucleus，NST），主要由小直径无髓鞘的C纤维组成，另有一小部分投射至小脑、延髓中央网状结构等。其中，孤束核发出的神经纤维可投射至丘脑、小脑、下丘脑、杏仁核、大脑皮层及边缘系统等。

在对心脏的影响上，由于右侧迷走神经对窦房结的控制占优势，所以心率主要受右侧迷走神经影响。通过刺激迷走神经可减慢窦房结的自律性，减慢房室传导。为减轻对心脏的影响，VNS手术均在左侧胸锁乳突肌旁进行[5]。

VNS抗癫癎机制

目前关于VNS发挥抗癫癎作用的机制及如何介导神经信号传导仍不得而知，结合近年文献推测可能机制包括如下几点。

一、解剖结构直接联系学说 孤束核是迷走神经纤维的主要终止点，其周围结构如蓝斑核、丘脑杏仁核、海马、丘脑、岛叶皮质、网状激活系统等，这些解剖结构可影响癫癎发作的易感性，使癫癎发作的阈值升高。Garnett等[6]对接受VNS治疗的患者进行功能MRI成像研究发现，患者的双侧丘脑、岛叶皮质、基底节区、中央后回、右颞上颞回和下枕回等脑区活动性增强。

二、神经递质学说 Zabara等[5]对迷走神经释放的神经递质进行研究，发现其传入纤维中含有兴奋性神经递质如谷氨酸、天冬氨酸，还有抑制性神经递质包括GABA、乙酰胆碱及大量神经肽等。而在中枢神经系统，无论是兴奋性递质增加还是抑制性递质减少均可导致癫癎事件，推测VNS可通过增加抑制性神经递质和减少兴奋性神经递质发挥抗癫癎作用。现已有大量文献证明去甲肾上腺素、5-羟色胺等可发挥抗癫癎的作用，推测VNS可能通过介导神经元间去甲肾上腺素、5-羟色胺等的释放而影响蓝斑核、丘脑杏仁核等的功能变化。

三、脑血流改变学说 Garnett等[6]报道VNS可增加同侧丘脑及扣带回的脑血流量。Ko等[7]研究观察到VNS后同侧小脑、壳核及对侧颞叶深部、丘脑等均有明显血流量增加。Henry等[8]研究发现VNS后孤束核区、丘脑、下丘脑等均有不同程度的血流量增加，杏仁核、海马等脑区有血流量减少，且丘脑及中央后回区域的脑血流量呈显著性增加。其后Henry[9]等用正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）研究表明，丘脑中的血流量是随着左侧VNS的增加而增加，且双侧丘脑血流量均有增加，这种正相关关显示VNS可通过增加丘脑血流量、增加神经突触活性而降低癫癎发作频率或严重程度。由于丘脑、深部颞叶、海马边缘系统与癫癎发作关系较大，目前脑血流的研究也集中于这两个区域，随着PET等检查技术的日益完善，近年来有关VNS后脑血流改变的研究较多，汇总如表1。

四、免疫调节学说 Pavlov等[14]与Vonck等[15]认为VNS作为一种外源性刺激，可激活促炎细胞因子，与神经系统其它体液成分产生细胞免疫或体液免疫效应而发挥抗癫癎效应。迷走神经可通过其传入系统（下丘脑-垂体-肾上腺）影响肾上腺皮质激素释放而产生抗炎效应，其传入系统中主要激活的为胆碱能神经元，通过传出系统产生抑制促炎因子释放的传导信号而减轻神经炎症反应[14]。

五、VNS抗癫癎的电生理机制 不同VNS刺激强度及刺激频率可导致神经元的去同步化、同步化及超同步化放电等，VNS抗癫癎的电生理机制可从基础研究（动物实验）及临床研究两方面来进行阐述。

1.动物实验 癫癎的电生理基础是脑部神经元的过度同步化放电，表现为临床癫癎发作和脑电图上的癎样放电。既往动物实验主要研究刺激颈部迷走神经后脑电图的变化情况，由于刺激参数及麻醉深度的不同，动物脑波可表现为同步化EEG、去同步化EEG、快速眼动EEG及慢波等[15]，支持VNS有抗癫癎作用。其中，高频刺激比低频频度高、脉冲宽、电流强度大、间歇时间短，高强度和高频率（70 Hz）刺激无髓鞘的C纤维可引发去同步化EEG，低强度高频（70 Hz）刺激可激活含髓鞘的神经纤维，引发同步化EEG[16]。用20～50 Hz的高强度电刺激也可引发去同步化EEG。早在1961年Magnes等[17]发现大于30 Hz电刺激孤束核后可引发去同步化EEG，而1～17 Hz电刺激孤束核主要引发同步化EEG。由于癫癎发作主要以阵发性同步化异常脑电波为特点，故而通过VNS引发去同步化脑波可抑制癎性发作。在癫癎猫模型上可观测到VNS可阻断皮层尖波活动，也可终止癫癎狗模型（戊四氮和戊四唑诱发）的全面性强直发作[5]。Woodbury等[18]发现使用大于4 Hz的VNS可终止癫癎大鼠的癎性发作（由戊四氮、巯基己酸和电休克诱发）。以上这些研究发现VNS的抗癫癎效用主要是通过激活无髓的C纤维而产生的。长期慢性的VNS也可减少癫癎的发作次数，这在灵长类动物实验中已得到证实（由氧化铝凝胶诱导的癫癎猴）[19]。综上，高频刺激的抗癫癎效果收益大于低频刺激的抗癫癎效果。

表1 有关VNS刺激后脑血流改变的研究汇总

2.临床试验 早期经头皮EEG发现VNS可终止患者的双侧节律性δ活动，Salinsky和Burchiel[20]曾研究了VNS对背景脑波的影响，定量分析显示背景脑波并无异常变化。其他对VNS的电生理研究还有诱发电位等，Hammond等[21]曾报道VNS可诱发出高波幅的、呈全脑广泛分布的诱发电位，但是对一例使用肌松剂的麻醉患者研究中，发现VNS并不能诱发出明显的诱发电位，提示这种诱发电位更倾向是一种肌源性电位，而非皮层电位。Naritoku等[22]研究了慢性VNS对脑干听觉诱发电位、体感诱发电位的影响，发现脑干听觉诱发电位几乎不受影响，其中对3例接受慢性VNS的患者和3例正常对照组患者的诱发电位研究发现，接受VNS的患者1个月后其N13到N20间隔期明显延长，而接受苯妥英钠、卡马西平等抗癫癎药物治疗的患者常可观察到峰尖延长（interpeak latencies）现象，推测VNS可有类似效果。虽然高频率的VNS刺激可导致声音嘶哑、咽喉疼痛、咳嗽和呼吸困难等，但却可以减少50%～60%的癫癎发作频率，是一种治疗难治性癫癎的姑息性手术治疗方法[4]，对继发性全身性儿童癫癎患者和某些类型的反射性癫癎患者尤为适用。

现今发展和展望

第一例VNS植入试验由Penry等在1988年实行[23]，1997年，VNS作为癫癎的辅助治疗手段通过了美国FDA认证[24]。2015年，中国医师协会神经内科分会癫痫专委会通过了《迷走神经刺激术治疗癫痫的中国专家共识》[25]，现VNS已在全球70多个国家推广应用[26]。随着技术的发展，VNS在临床中的应用越来越广泛，除癫癎及癫癎持续状态外，目前VNS还可作为抑郁症、偏头痛、慢性疼痛、认知功能障碍、肥胖症、糖尿病等的辅助治疗方法。

总而言之，VNS是一种对患者相对友好的治疗方法，其手术创面小，副作用少，无需患者太多配合，对合并智力低下的癫癎患者尤为适用。若临床效果欠佳，其装置也可去除或再次植入[27]。但与癫癎手术相比，VNS的姑息性和低疗效仍不容忽视。进一步研究VNS的作用机制，对脑内致癎灶进行精准刺激，抑制其过度放电等，是VNS治疗的主要目标。