小而密低密度脂蛋白胆固醇在糖尿病合并冠心病中的作用研究进展

杨雨佳 李川 李莉

流行病学研究表明，糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，糖尿病人群心血管病的发病率是非糖尿病人群的2倍。且众所周知，在2型糖尿病的多种并发症中，冠心病是2型糖尿病患者的主要致死原因。国内外多项研究显示，导致2型糖尿病患者心血管疾病发病率如此高的原因并不仅仅是胰岛素和糖代谢的异常，目前比较公认的原因是2型糖尿病患者所伴随的脂代谢紊乱[1]，其特点为高甘油三酯（TG）血症、低HDL-C及小密度LDL颗粒浓度升高[2]。下面将对小而密低密度脂蛋白胆固醇在2型糖尿病合并冠心病患者中作用的研究进展做一综述。

1 2型糖尿病患者的血脂改变

经大量研究验证，2型糖尿病血脂紊乱的主要原因是胰岛素抵抗。机体的胰岛素受体或受体后缺陷，使糖不能被机体有效的利用，导致胰岛素的代偿性分泌增加，形成高胰岛素血症，进而使胰岛素外周组织对胰岛素的敏感性下降。机体出现胰岛素抵抗时，胰岛素的抗脂解作用减低，脂蛋白脂酶的活性增加，脂肪的分解速度加快，血浆的FFA和肝脏合成的TG增加，血浆中FFA的增加使2型糖尿病患者的肌肉和肝脏出现胰岛素抵抗。出现胰岛素抵抗的脂肪细胞中FFA释放增加，在体内糖原储存充足的情况下，内流至肝细胞的FFA增加，促使TG生成增多，进而刺激ApoB和VLDL的分泌。胰岛素敏感性降低，FFA释放被抑制，导致肝细胞的VLDL生成增多[3]，此过程可促进肝细胞脂肪积累。高胰岛素血症促使TG的合成增加，故2型糖尿病常合并高甘油三酯血症[4]。胰岛素通过刺激固醇调节原件结合蛋白-1c和抑制乙酰辅酶A羧基酶活性，促使肝脏合成脂质和VLDL[5]。VLDL-C增加与血浆TG的升高导致HDL-C的水平降低[6-7]，而HDL-C水平的降低有增加了小密度LDL-C颗粒的浓度。小密度LDL是目前血脂异常的常规检测项目，是低密度脂蛋白和胆固醇的结合体，其中的重要成分是胆固醇，低密度脂蛋白将LDL-C从肝脏运输到周围组织[8]。胰岛素抵抗的形成过程如下图1所示。

图1 胰岛素抵抗过程

1.1 2型糖尿病患者的高甘油三酯血症及低HDL-C

根据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[9]的标准，TG水平以空腹（禁食12 h以上）＜1.7 mmol/L为合适水平，TG≥2.3 mmol/L为升高。根据空腹TG水平的不同，对高甘油三酯血症的严重程度进行分层（表1）。血清TG＞2.3 mmol/L的患者ASCVD风险增加。

表1 HTG严重程度分层

人体内含量最多的脂类为TG，体内绝大多数组织均可利用TG分解的产物供给能量，其主要在脂肪组织中贮存。当体内的TG含量升高时，胆固醇酯转移蛋白活性增加，VLDL中更多的TG转移至HDL和LDL中，从而使HDL及LDL中的TG含量增加，胆固醇含量减少；另一方面肝脂酶和LpL会进一步水解HDL和LDL中的TG，形成密度较正常高、体积较正常小的HDL和LDL颗粒。小而致密的HDL因其体积小，较易从肾脏排出，造成HDL-C的下降；

1.2 2型糖尿病患者的小密度LDL颗粒浓度升高

Austin等[10]将LDL划分为2种谱型：大LDL和sd-LDL。前者主要组成部分为密度小、体积大的颗粒，主峰颗粒直径均≥25.5 nm，此类是A型LDL，它的密度几乎均为1.02 g/ml；而后者的主峰颗粒直径均＜25.5 nm，此类是B型LDL，主要部分为密度大、体积小的颗粒，密度几乎均在1.06 g/ml。

有报道表明，2型糖尿病合并冠心病患者体内sdLDL的水平较健康对照人群明显升高，而LDL-C的水平却并无明显差异。SdLDL形成的途径主要为[11]：VLDL转运的TG在CETP的作用下转化成HDL-C，使富含胆固醇的VLDL残粒、富含TG的HDL颗粒增多。富含TG的HDL颗粒被肝脂肪酶或脂蛋白脂酶水解，使ApoA-I从HDL解离，在肾小球过滤，肾小管细胞降解[7]。小密度LDL-C颗粒浓度增加也通过相同的方式转化，VLDL转运的TG水平增加，CETP促使TG转化成胆固醇酯，LDL转化成LDL胆固醇。富含TG的LDL被肝脂肪酶或脂蛋白脂酶水解，形成小密度LDL颗粒。

2 小而密低密度脂蛋白水平与动脉粥样硬化的相关性

Jacomella等[12]的研究证实sdLDL-C的水平与冠心病的风险呈明显的相关性。Zhang等[13]的研究也证实了sdLDL-C的水平与动脉粥样硬化的风险性。由此可见sdLDL-C是动脉粥样硬化的强危险因素之一。

2.1 sdLDL-C致动脉硬化的机制

根据sdLDL-C的功能特点，其致冠脉硬化的作用机制及原因可能有以下几种[14]：（1）sdLDL的清除速度慢：sdLDL-C与LDL-C的亲和力低，在血液中清除速率较慢，不易被肝脏分解，致其进入动脉壁的进会增多；（2）易穿过动脉壁：sdLDL-C的颗粒小，数量多，比表面积大，更易穿过血管内皮；（3）易黏附在血管内皮形成斑块：sdLDL-C中唾液酸含量较少，表面更易暴露，有利于其与血管壁上阴离子蛋白多糖相结合，进入血管内皮细胞，促使脂质沉积进一步转化为泡沫细胞；（4）抗氧化能力低：sdLDL-C易发生过氧化，氧化性LDL（ox-LDL）产生的细胞毒性使血管内皮受损，致使血管平滑肌细胞增殖及向血管内膜迁移，ox-LDL造成趋化因子、黏附因子聚集，诱导单核细胞吸附于血管内皮从而转化为巨噬细胞，胆固醇在细胞内聚集产生大量的泡沫细胞，诱发冠心病；（5）易引起血管内皮细胞功能障碍：产生纤溶酶原激活抑制剂1与血栓素A2，导致一系列的致冠心病的行为。由此可见，与LDL-C相比，sdLDL-C具有更强的致动脉粥样硬化作用，对血管壁的损伤也更持久。

2.2 sdLDL-C与冠脉硬化的相关性

多项国内外实验结果证明，冠状动脉粥样硬化的严重程度与sdLDL-C的水平呈正相关。

Vanavanan等[15]对年龄为30～79岁无心血管疾病史的一般人群，进行了一项为期11.7年的前瞻性研究，结果显示随着sdLDL的四分位分组增高，其心血管疾病风险也随着增加。

Tsai等[16]通过对照确诊AS的4387例心绞痛患者和健康对照组sdLDL-C及LDL-C，调整各种因素后观察8.5年内其发生冠心病的风险概率，结果表明高水平sdLDL-C是血糖正常个体发生冠心病的重要危险因素。

3 2型糖尿病患者与非糖尿病患者冠脉硬化程度的比较及治疗

3.1 2型糖尿病患者与非糖尿病患者冠脉硬化程度的比较

糖尿病合并冠心病的患者于非糖尿病者不同的是糖尿病患者的冠状动脉粥样病变更广泛，常多支受累，粥样斑块严重，且常有溃疡、钙化等，即便是介入治疗术后，合并糖尿病的患者发生再闭塞的几率同样较高[17]。

Hoogveen等[18]分析了sdLDL-C水平、血管危险因素和冠心病事件风险之间的关系，发现了sdLDL-C水平与导致动脉粥样硬化的血脂谱有较强的相关性，而2型糖尿病患者的sdLDL-C水平高于非糖尿病者。Shen等[19]研究了sdLDL-C对CHD严重程度的临床意义，实验结果表明，动脉狭窄越严重，机体sdLDL-C水平越高。

多项研究表明：早期血糖控制达标可使心肌梗死相关危险降低15%，强化治疗可使糖尿病相关死亡率降低42%，心肌梗死风险降低39%，全因死亡率降低35%[17]。

3.2 2型糖尿病合并冠心病患者的治疗

通过上文了解到糖尿病合并冠状动脉粥样硬化的患者血脂紊乱是发病的重要原因，那么对血脂的干预对糖尿病患者冠状动脉粥样化的发生及发展有着重要意义。

2016年欧洲CVD预防指南[20]推荐对于年龄＞40岁的糖尿病患者均应用降脂治疗，而对于更年轻且合并CVD危险因素或微血管并发症的患者也可以考虑尽早应用。他汀类药物是糖尿病患者预防冠状动脉粥样硬化性CVD的首选药物。

上文提到过sdLDL是LDL致动脉粥样硬化作用中的主要亚型。王飞等[21]人的研究显示瑞舒伐他汀强化治疗可以使B型LDL比例及sdLDL所占百分比显著降低，通过降低血清中sdLDL的含量以进一步预防及降低冠心病患者的发病率及死亡率。

4 小结

综上所述，sdLDL-C在2型糖尿病合并冠状动脉粥样硬化发生及发展中起重要作用，2型糖尿病患者合并冠心病的患者动脉粥样硬化程度更加严重，所以，对于2型糖尿病患者应注意其sdLDL水平及冠脉状况，对2型糖尿病合并冠脉硬化的预防、治疗都有重要的临床意义。但是，对于将sdLDL不仅只作为一项监测指标，而是通过药物治疗降低2型糖尿病患者体内sdLDL-C的含量是否有利于降低冠状动脉粥样硬化的发病率或改善严重冠心病患者的预后有待于进一步的研究。