前列腺健康指数在前列腺癌早期诊断中的价值

曹志彬 王元天 杨伟忠

摘 要：PSA是目前PCa诊断应用最广泛的指标，但由于其敏感性和特异性欠佳，还是造成较多患者接受不必要的前列腺穿刺活检。PHI与传统PSA相比，具有更高的AUC；2012年美国食品和药物管理局批准了PHI用于PSA处于4～10 ng/ml，首次前列腺穿刺活检前的评估，明显提高了前列腺癌检出率。本文就PHI在前列腺穿刺患者的选择和其在高危前列腺癌判断中的价值做一综述。

关键词：前列腺癌；前列腺健康指数；前列腺特异性抗原；前列腺特异性抗原前体

中图分类号：R737.25 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.23.009

文章编号：1006-1959（2018）23-0029-04

Abstract：PSA is currently the most widely used indicator for PCa diagnosis， but due to its poor sensitivity and specificity， more patients receive unnecessary prostate biopsy. PHI has a higher AUC than traditional PSA. In 2012， the food and drug administration of the United States approved the application of PHI in the assessment of PSA between 4-10 ng/ml before the first prostate biopsy， significantly increasing the detection rate of prostate cancer. This paper reviews the selection of PHI in patients with prostate puncture and its value in the diagnosis of high-risk prostate cancer.

Key words：Prostate cancer；Prostate health index；Prostate specific antigen；Prostate specific antigen precursor

目前，在所有前列腺癌（prostate cancer， PCa）诊断标志物中，前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）是最成熟的一个。PSA存在多种不同亚型，为避免检测单一一种血清PSA带来的评价偏差， Beckman公司提出了前列腺健康指数（prostate health index，PHI）这一概念[1，2]，PHI=[-2]proPSA/fPSA。proPSA是游离PSA（free PSA，fPSA）的一种前体形式，外周带的proPSA主要由[-2]proPSA组成，它不能被人类激肽释放酶2（human kallikrein2，hk2）降解，在血清中稳定。%p2PSA为[-2]proPSA与fPSA之比，即（[-2]proPSA/fPSA）×100%。初步研究表明，[-2]proPSA、%p2PSA、PHI在PCa患者中较非癌患者明显升高，和传统PSA相比，具有更高的诊断效能（area under curve，AUC） [1，2]。2012年美国食品和药物管理局批准了PHI用于PSA处于4～10 ng/ml，首次前列腺穿刺活检前的评估，明显提高了前列腺癌检出率[1，2]。本文将PHI检测对医生和患者的价值做一介绍。

1我国前列腺癌早期诊断和治疗的现状

评价一个地区前列腺癌治疗水平，临床上常用前列腺癌死亡率与发病率的比值（MR∶IR）。香港和台湾的MR∶IR一直处于下降趋势，提示肿瘤生存率逐步改善。在2009年，中国大陆农村地区的MR∶IR高达63%，是发达地区的数倍，上海和北京等大城市的MR∶IR值也较港、台地区高，均反映出国内前列腺癌治疗效果仍然与先进水平差距较大[3]。来自美国SEER数据库2004年～2010年的资料显示，局限性前列腺癌的5年生存率为100%，而转移性前列腺癌仅28%[4]。值得指出的是，美国局限性前列腺癌病例占81%，淋巴结转移病例占12%，远处转移病例仅占4%[4]。在亚洲，日本局限性前列腺癌所占病例接近50%[5]；而国内多中心研究资料提示仅有1/3初诊患者为局限性病变[3]。因此，造成国内和欧美国家前列腺癌生存率差异主要原因是大量前列腺癌患者未得到早期诊断，疾病分期晚，丧失了根治机会。

2医生和患者将从PHI检测中获益

2.1 PHI使前列腺穿刺患者的选择更有针对性 Jansen FH等[6]从2个中心分别收集了405和351例血清样本，分别检测PSA、p2PSA、p2PSA衍生指标，结果发现PCa患者p2PSA和PHI水平显著高于健康对照组。2个中心预测PCa最佳指标均为PHI，显著高于tPSA（AUC：0.585和0.534）和%fPSA（AUC：0.675和O.576），其AUC分别为0.750和0.709；%p2PSA的AUC分别为0.716和0.695，同样优于tPSA和%fPSA。Sokoll LJ等[7]研究表明，PCa患者血清中，当tPSA值为2.0～10.0 ng/ml时，p2PSA和%p2PSA与PCa相关性明显，%p2PSA与%fPSA的AUC分别为0.73、0.53。Foley RW等[8]的研究证实了上述结论，并进一步对实验结果进行单变量精度分析后表明，%p2PSA是PCa诊断效能最高的预测指標（AUC：0.77）。Catalona WJ等[9]通过多中心研究，纳入892例直肠指检阴性、PSA在2～10 ng/ml并且接受6针以上穿刺诊断的PCa筛查人群，分析PSA、%fPSA和PHI与活检病理结果的关系，结果发现，PHI的AUC值为0.703，显著高于%fPSA的0.648和tPSA的0.525。随着PHI值的升高患者PCa的风险越高，PHI在25.0～34.9、35.0～54.9和≥55.0中的患者活检为PCa的可能性为PHI<25患者的1.6倍、3.0倍、和4.7倍。当敏感性设为95%和90%时候，参考PHI值可以使28%和33%的患者免做穿刺活检。

有资料显示，将p2PSA指标加入由tPSA和fPSA组成的预测模型可以显著提高其检验效能[10-12]。Stephan C等[13]报道，把诊断灵敏度设为90%，联合%p2PSA、%fPSA、tPSA和患者年龄4个指标检测的AUC（0.84）最高，较单独检测tPSA、%fPSA和%p2PSA有显著升高。PHI在前列腺穿刺活检选择上有参考价值。Lazzeri M等[14]报道，取PHI正常参考值（或临界值）为28.8，能够避免52.25%的穿刺活检。Loeb S[15]研究表明，PHI可以提高tPsA及%fPSA預测前列腺活检时PCa发生率及恶性度的准确性，当tPSA值为2～10 ng/ml，PHI的灵敏度设为95%，能够避免患者中29%的不必要穿刺。Tosoian JJ等[16]在另一项回顾性研究表明：在灵敏度设为90%时，PHI是预测前列腺活检结果的最佳指标；应用PHI可以减少36.0%患者不必要的穿刺活检，漏诊率只有2%。Rhodes T等[17]研究表明：p2PSA值随患者年龄增长、前列腺体积增大而逐渐增加；p2PSA增幅较大的人群比增幅无明显变化的人群患PCa的几率更大。进一步研究发现，p2PSA及其衍生指标可以有效鉴别PCa患者和组织学前列腺炎（histologic prostatic inflammation，CHPI）患者。Lazzeri M等[18]纳入了267例前列腺癌筛查人群，其中73例（27.3%）被诊断CHPI患者，结果发现CHPI患者%p2PSA和PHI显著低于PCa患者，且%p2PSA和PHI在预测CHPI的效能显著高于tPSA、fPSA和%fPSA。

因此，p2PSA及PHI在提高PCa检出效能和降低不必要的穿刺活检中有重要参考价值。

2.2 PHI在高危前列腺癌判断中的参考价值 临床上目前采用Gleason评分（GS评分）和肿瘤分期来评估PCa的恶性程度（侵袭性），但这些指标均受到观测者不同程度主观判断的影响。因此，诊断标记物能否具有预测肿瘤侵袭性成为研究者最为关心的问题。临床将Gleason评分≤6者归为低危惰性PCa，Gleason评分=7归为中危，Gleason评分>7为高危侵袭性PCa。对于PCa恶性程度的准确判断是避免过度治疗的前提条件，低危惰性的PCa预后较好，应该予以积极的监测，一旦出现进展后再予以根治性治疗。Sokoll LJ等[7]对PCa可疑患者的血清样本进行前瞻性研究，探讨p2PSA与PCa的侵袭性的关系，研究表明：tPsA处于较低水平（2～4 ng/ml），%p2PSA与PCa的侵袭性呈明显正相关。Lughezzani G等[19]研究发现，PHI与GS评分具有相关性，Gs评分≥4+3的PCa，其AUC为0.724；此外、PHI>55.0的男性PCa阳性穿刺率为54%，而PHI<25.0的男性，阳性穿刺率只有26%。Stephan C等[20]进一步研究表明：PHI>55.0的患者肿瘤GS评分高于7分的风险是PHI<25.0患者的1.6倍。周保同等[12]研究发现，在Gleason评分>7的高危侵袭性PCa患者PHI显著高于低危患者；ROC曲线提示PHI诊断高危侵袭性PCa的AUC为0.698，显著高于fPSA的0.654和PSA的0.549；并且，当敏感性设为90%时，PHI取值<28.6可以使30%的患者避免不必要的穿刺活检。Fossati N等[21]研究了489例接受根治性手术的PCa患者，单因素分析发现p2PSA、%p2PSA和PHI是肿瘤为pT3或Gleason评分>7的独立危险因素（P<0.001）。Loeb S等[22]对728例前列腺癌患者（高危侵袭性118例）研究，PHI诊断AUC值为0.746。Foley RW等[8]发现，术后病理分期为pT3，病理分级GS评分≥7、GS评分升级（术后病检GS评分较术前穿刺活检评分高）的患者中，术前%p2PsA和PHI均显著升高，提示血清%p2PSA及PHI能够更好预测PCa的侵袭性及肿瘤分期。有学者对近年关于p2PsA和PHI的16篇文献进行荟萃分析，发现p2PsA和PHI判断侵袭性前列腺癌的AUC分别为0.86和0.85；病理分期pT3a或更高的肿瘤患者p2PSA水平同样明显高于pT2c及以下分期患者；与GS评分≤7的患者相比，GS评分≥8的患者血清p2PSA水平在3年前就有了显著差别（P<0.001）[23]。有研究者在我国人群中应用PHI后发现，在PSA<10 ng/ml时，PHI诊断高级别前列腺癌的AUC为0.71，同样远高于PSA的0.55[24]。上述研究表明，p2PSA及PHI在判断PCa恶性程度中有重要参考价值。

3总结

临床上单纯依赖PSA为基础的筛查，特别是当PSA<10 ng/ml的时候，其中包含了大批惰性前列腺癌患者。这部分患者在接受前列腺穿刺及后续治疗时会经历不必要的痛苦，不但增加卫生系统的经济负担，而且不会显著降低疾病相关死亡率。因此，我们应该将关注的重心转移至早期诊断侵袭性前列腺癌的方向。PHI已在美国成功用于首次前列腺穿刺活检前的评估，明显提高了前列腺癌检出率和侵袭性前列腺癌的预测，在我国也陆续有相关研究的报道[10，25]。尽管存在种族差异，相信在不久的将来也将会有符合中国人群的PHI参考指标问世。

参考文献：

[1]Perdonà S，Bruzzese D，Ferro M，et al.Prostate health index （phi） and prostate cancer antigen 3 （PCA3） significantly improve diagnostic accuracy in patients undergoing prostate biopsy[J].Prostate，2013，73（3）：227-235.

[2]Matteo Ferro，Dario Bruzzese，Sisto Perdona，et al.Prostate Health Index （Phi） and Prostate Cancer Antigen 3 （PCA3） Significantly Improve Prostate Cancer Detection at Initial Biopsy in a Total PSA Range of 2-10 ng/ml[J].PLoS One，2013，8（7）：e67687.

[3]叶定伟，朱耀.中国前列腺癌的流行病学概述和启示[J].中华外科杂志，2015，53（4）：249-252.

[4]Surveillance，Epidemiology，and End Results（SEER）Program.SEER Site recode[EB/OL].[2013-08-06].http：//seer.cancer.Gov/sitereeode/iedo3-d01272003/.

[5]Matsuda T，Ajiki W，Marugame T，et al.Population-based survival of cancer patients diagnosed between 1993 and 1999 in Japan：a chronological and international comparative study[J].Jpn J Clin Oncol，2011，41（1）：40-51.

[6]Jansen FH，van Schaik RH，Kurstjens J，et al.Prostate-specific antigen （PSA） isoform p2PSA in combination with total PSA and free PSA improves diagnostic accuracy in prostate cancer detection[J].Eur Urol，2010，57（6）：921-927.

[7]Sokoll LJ，Chan DW，Mikolajczyk SD，et al.Proenzyme psa for the early detection of prostate cancer in the 2.5-4.0 ng/ml total psa range：preliminary analysis[J].Urology，2003，61（2）：274-276.

[8]Foley RW，Gorman L，Sharifi N，et al.Improving multivariable prostate cancer risk assessment using the Prostate Health Index[J].BJU Int，2016，117（3）：409-417.

[9]Catalona WJ，Partin AW，Sanda MG，et al.A multicenter study of [-2]pro-prostate specific antigen combined with prostate specific antigen and free prostate specific antigen for prostate cancer detection in the 2.0 to 10.0 ng/ml prostate specific antigen range[J].J Urol，2011，185（5）：1650-1655.

[10]Chiu PKF，Roobol MJ，Teoh JY，et al.Prostate health index （PHI） and prostate-specific antigen （PSA） predictive models for prostate cancer in the Chinese population and the role of digital rectal examination-estimated prostate volume[J].International Urology & Nephrology，2016，48（10）：1631-1637.

[11]Ng CF，Chiu PK，Lam NY，et al.The Prostate Health Index in predicting initial prostate biopsy outcomes in Asian men with prostate-specific antigen levels of 4-10 ng/ml[J].International Urology and Nephrology，2014，46（4）：711-717.

[12]周保同，韋尔东，何天基，等.前列腺健康指数对前列腺癌诊断价值的Meta分析[J].安徽医科大学学报，2018，53（07）：1089-1095.

[13]Stephan C，Kahrs AM，Cammann H，et al.A （-2）proPSA-based artificial neural network significantly improves differentiation between prostate cancer and benign prostatic diseases[J].The Prostate，2009，69（2）：198-207.

[14]Lazzeri M，Briganti A，Scattoni V，et al.Serum index test %[-2] proPSA and Prostate Health Index are more accurate than prostate specific antigen and %fPSA in predicting a positive repeat prostate biopsy[J].J Urol，2012，188（4）：1137-1143.

[15]Loeb S.Prostate Health Index （PHI）： golden bullet or just another prostate cancer marker？[J].Eur Urol，2013，63（6）：995-996.

[16]Tosoian JJ，Druskin SC，Andreas D，et al.Prostate health index density improves detection of clinically-significant prostate cancer[J].BJU Int，2017，120（6）：793-798.

[17]Rhodes T，Jacobson DJ，McGree ME，et al.Longitudinal changes of benign prostate-specific antigen and [-2]proprostate-specific antigen in seven years in a community-based sample of men[J].Urology，2012，79（3）：655-661.

[18]Lazzeri M，Abrate A，Lughezzani G，et al.Relationship of chronic histologic prostatic inflammation in biopsy specimens with serum isoform [-2]proPSA （p2PSA），%p2PSA，and prostate health index in men with a total prostate-specific antigen of 4-10 ng/ml and normal digital rectal examination[J].Urology，2014，83（3）：606-612.

[19]Lughezzani G，Lazzeri M，Larcher A，et al.Development and internal validation of a Prostate Health Index based nomogram for predicting prostate cancer at extended biopsy[J].J Urol，2012，188（4）：1144-1150.

[20]Stephan C，Vincendeau S，Houlgatte A，et al.Multicenter evaluation of [-2]proprostate-specific antigen and the prostate health index for detecting prostate cancer[J].Clin Chem，2013，59（1）：306-314.

[21]Fossati N，Buffi NM，Haese A，et al.Preoperative Prostate-specific Antigen Isoform p2PSA and Its Derivatives，%p2PSA and Prostate Health Index， Predict Pathologic Outcomes in Patients Undergoing Radical Prostatectomy for Prostate Cancer：Results from a Multicentric European Prospective Study[J].Eur Urol，2015，68 （1）：132-138.

[22]Loeb S，Shin SS，Broyles DL，et al.Prostate Health Index improves multivariable risk prediction of aggressive prostate cancer[J].BJU Int，2017，120（1）：61-68.

[23]Wang W，Wang M，Wang L，et al.Diagnostic ability of %p2PSA and prostate health index for aggressive prostate cancer：a meta-analysis[J].Sci Rep，2014（4）：5012.

[24]Chiu PK，Lai FM，Teoh JY，et al.Prostate Health Index and %p2PSA Predict Aggressive Prostate Cancer Pathology in Chinese Patients Undergoing Radical Prostatectomy[J].Ann Surg Oncol，2016，23（8）：2707-2714.

[25]吳义启，刘修恒.前列腺特异性抗原前体2型及其百分比、前列腺健康指数对前列腺癌的诊断价值[J].现代泌尿外科杂志，2015，20（7）：525-527.

收稿日期：2018-9-17；修回日期：2018-9-27

编辑/张建婷