格列美脲治疗传统磺脲类药物继发性失效2型糖尿病患者的临床效果观察

柯瑞琼 方向南 王瑒 秦永章 肖丽霞 吕维名

[摘要]目的 觀察格列美脲治疗传统磺脲药物继发性失效2型糖尿病患者的临床效果。方法 选取2015年3月～2017年9月在我院就诊的采用传统磺脲类药物治疗继发性失效的2型糖尿病患者70例作为研究对象，按照随机数字表法将其分为研究组（35例）与对照组（35例）。在停用原先的传统磺脲类药物2周后，研究组患者给予格列美脲治疗，对照组患者给予瑞格列奈治疗，治疗24周。观察两组患者治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、体质指数、胰岛素抵抗、胰岛功能指标的变化及不良反应发生情况。结果 两组患者治疗后的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白及胰岛素抵抗指标低于治疗前，空腹胰岛素高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前后的胰岛β细胞功能指标及BMI比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究组患者的空腹血糖、糖化血红蛋白及胰岛素抵抗指数低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者均未发生严重的不良反应。结论 对传统磺脲药物治疗继发性失效2型糖尿病患者改用格列美脲治疗，其血糖，胰岛素抵抗可以进一步显著改善，且不会增加不良反应，格列美脲可作为治疗磺脲类药物继发性失效2型糖尿病患者的有效方案。

[关键词]格列美脲；传统磺脲类药物；继发性失效；2型糖尿病

[中图分类号] R453.9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）9（c）-0107-03

Clinical effect observation of Glimepiride in the treatment of type 2 diabetes patients with secondary failure of traditional Sulfonylureas

KE Rui-qiong FANG Xiang-nan WANG Yang QIN Yong-zhang XIAO Li-xia LYU Wei-ming▲

Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of application of Glimepiride in the treatment of Type 2 diabetes patients with secondary failure of traditional Sulfonylureas. Methods Altogether 70 type 2 diabetes patients with secondary failure who were treated with traditional Sulfonylureas in our hospital from March 2015 to September 2017 were involved as the subjects of this research， and they were divided into study group （35 cases） and control group （35 cases）. After 2-week discontinuation of the original Sulfonylureas， patients in study group were given Glimepiride and the patients in control group were treated with Repaglinide， patients were treated for 24 weeks. Changes in fasting blood glucose， 2 h postprandial blood glucose， fasting insulin， glycosylated hemoglobin， body mass index （BMI）， insulin resistance， islet function and adverse reactions were observed before and after treatment in the two groups. Results The fasting blood glucose， 2 h postprandial blood glucose， glycated hemoglobin and insulin resistance of two groups after treatment were lower than those before treatment， while the fasting insulin of two groups was higher than before treatment， with statistically significant differences （P<0.05）. There were no statistically significant difference in islet β-cell function and BMI between the two groups before and after treatment （P>0.05）. The fasting blood glucose， glycated hemoglobin and insulin resistance of study group were lower than those of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. There were no serious adverse reactions in the two groups. Conclusion Application of Glimepiride in the treatment of patients with secondary failure of type 2 diabetes who previously underwent traditional Sulfonylurea treatment， can further improve patients′ blood glucose and insulin resistance without increase of adverse reactions. Glimepiride can be used as an effective scheme in the treatment of Type 2 diabetes patients with secondary.

[Key words] Glimepiride； Traditional sulfonylureas； Secondary failure； Type 2 diabetes mellitus

在长期的临床应用中，磺脲类药物的降糖效果确切已经得到充分证实，国内外指南均依然推荐磺脲类药物作为重要的一线备选和二线降糖药物[1]。目前临床中使用的传统类磺脲类药物只要有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪及格列喹酮等。然而磺脲类的降糖作用需依赖于患者尚存在功能30%以上的β细胞[2]。随着糖尿病病程的延长，胰岛β细胞功能也随之缓慢减退[3]，进而表现为其中一部分患者会出现磺脲类药物的“继发性失效（secondary failure of sulfonylurea，SFS）”[4-5]现象，即起初治疗时降糖效果良好，但一段时间后疗效逐渐减弱，之后则必须改用其他药物或加用胰岛素才能有效控糖。过往临床中常采用皮下注射胰岛素治疗[6]来解决磺脲类药物继发性失效的问题[7]，但由于治疗步骤较烦琐、低血糖发生风险高，进而限制其在临床应用。此外，继发性失效出现后的处理原则中也指出，在排除误诊为2型糖尿病及其他因素所致血糖升高的患者：可换用另一种磺脲类药物[8]，故在此原则指导下，本研究选取在我院就诊的采用传统磺脲类药物治疗继发性失效的2型糖尿病患者70例作为研究对象，观察格列美脲治疗传统磺脲药物继发失效2型糖尿病患者的临床效果，旨在寻求简单、经济的治疗方案，为临床进行个体化治疗与提高临床疗效提供依据，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2015年3月～2017年9月在我院就诊的采用传统磺脲类药物治疗继发性失效的2型糖尿病患者70例作为研究对象，入组标准：患者病程3～5年；患者的2型糖尿病诊断标准符合《中国2型糖尿病治疗指南》中的2型糖尿病诊断标准[9]；入组患者曾服用磺脲类降糖药物2年以上，且所有患者均未曾接受胰岛素治疗；磺脲类降糖药物继发性失效符合标准，即采用格列吡嗪、格列齐特、格列本脲、格列喹酮磺脲类药物充足剂量和疗程治疗后，空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）>9.0 mmol/L，餐后2 h血糖（postprandial 2 h plasma glucose，2 h PG）>11.1 mmol/L，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）>8.5%。排除标准：饮食控制和药物治疗依从性较差者；肝、肾、心功能不全及合并肝、肾、心、脑、肺等严重疾病者；合并酮症、感染、电解质紊乱、酸碱平衡失调及过敏体质者；使用格列美脲治疗的患者[10]。

按照随机数字表法将70例患者分为研究组（35例）与对照组（35例）。研究组中，男18例，女17例；年龄32～62岁，平均（50.97±9.82）岁；体重指数（body mass index，BMI）为（24.52±3.06）kg/m2。对照组中，男16例，女19例；年龄35～64岁，平均（51.48± 9.66）岁；BMI为（25.01±2.69）kg/m2。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核及同意，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

1.2方法

入组的所有患者均予以糖尿病健康教育。两组患者进入治疗前均停用原口服传统磺脲类降糖药2周，其他治疗药物维持不变。研究组患者给予格列美脲[商品名：亚莫利；规格：2 mg×15片/盒；赛诺菲（北京）制药有限公司，国药准字H20057672]，起始剂量1 mg/d，根据患者血糖每1～2周调整剂量，最大治疗剂量≤6 mg，Qd。对照组患者给予瑞格列奈[商品名：诺和龙；1 mg×30片/盒；诺和诺德（中国）制药有限公司；国药准字：H20130022]，起始剂量0.5 mg，Tid，餐前15 min服用，根据患者的餐后血糖进行调整，最大使用剂量≤2 mg，Tid，2组患者均治疗24周。

1.3观察指标

观察两组患者治疗前后的FPG、2 h PG、BMI、HbA1c、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛β细胞功能（HOMA-βF）的变化，并询问记录用药期间的不良反应及低血糖的发生情况。HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5），HOMA-IR= FINS×FBG/22.5[11]。

1.4统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗前后各项临床指标的比较

所有患者均完成实验，经过24周治疗后，两组患者的FPG、2 h PG、HbA1c及HOMA-IR指数低于治疗前，FINS高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。兩组患者治疗前后的BMI值与HOMA-β比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究组患者的FPG、HbA1c及HOMA-IR均低于对照组，差异有统计学差异（P<0.05）（表1）。

2.2两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者治疗期间，研究组有2例患者发生4次轻微低血糖，对照组有4例患者发生5次轻度低血糖。两组患者的轻微低血糖发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。所有患者并未出现严重低血糖情况。3讨论

目前，随着各种新型降糖药不断涌现及循证医学证据不断累积，为2型糖尿病的治疗提供了更多选择方案，但磺脲类药物因其降糖疗效与性价比的优势，依然是临床上治疗2型糖尿病的常用口服药物之一[12]。中国2型糖尿病患者β细胞胰岛素分泌功能下降比胰岛素敏感性降低更明显[13]，磺脲类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素[14]更适合中国患者，然而2型糖尿病磺脲类药物继发性失效的发生率为20%～30%，年增长率为5%～10%，老年人更是由于生理原因，更易出现此效应，解决磺脲类药物继发失效一直是2型糖尿病治疗过程中的难题之一[15]。

目前磺脲类药物继发性失效的具体机制尚不十分明确，主要与β细胞功能衰退以及胰岛素抵抗有关，然而这两个过程是2型糖尿病发病机制中的两个基本环节。格列美脲作为第三代磺脲类口服降糖药[16]，促进Ⅰ相和Ⅱ相胰岛素的分泌，其促泌作用呈血糖依赖性，体重增加及低血糖发生风险显著低于传统磺脲类药物，此外，其通过引发细胞非受体酪氨酸激酶（non-RTK）的转移，进而激活胰岛素受体后途经，提高外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗[17]，有效针对2型糖尿病发病的2个基本病例环节治疗。

在以上理论的基础上，本研究以传统磺脲类药物继发性失效的2型糖尿病患者为研究对象，采用瑞格列奈作为对照，观察改用第三类磺脲类药物-格列美脲治疗的效果，研究结果提示，经过24周的治疗后，两组患者的FPG、2 h PG、HbA1c及HOMA-IR指数低于治疗前，FINS高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前后的BMI值与HOMA-β比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究组患者的FPG、HbA1c及HOMA-IR均低于对照组，差异有统计学差异（P<0.05）。提示传统磺脲类药物继发失效后，改用格列美脲或瑞格列奈治疗可进一步使患者的血糖得到有效控制，其作用机制可能因为与第一、二代磺脲类药物相比，第三代磺脲类药物格列美脲除具有阻断KATP诱导胰岛素释放的共同作用机制外，还具有以下两个新的降糖机制：首先，是不依赖KATP通道的胰腺内作用机制。第三代磺脲类药物可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的65kDa蛋白相结合，不通过关闭KATP而直接加强Ca2+依赖的胰岛素分泌。其次，是胰腺外作用机制。第三代磺脲类药物能促进葡萄糖转运子4（GLUT4）的转位，调节糖原和脂质合成，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗。

综上所述，格列美脲可作为治疗磺脲类药物继发性失效2型糖尿病患者的有效方案。但是本研究样本量有限，后续需要大样本的传统磺脲类药物继发失效的患者改用格列美脲治疗的案例来证明其有效性。

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（收稿日期：2018-05-28 本文编辑：孟庆卿）