牛蒡子苷元药理作用的研究进展

王哲　王佳贺

[摘要] 牛蒡子苷元（ARC-G）是传统中药牛蒡子的有效活性成分，近年来，不断被学者证实其具有多种药理作用，如抗炎、免疫调节、抗病毒、抗肿瘤活性，以及对糖尿病肾病和部分神经退行性疾病也有一定的疗效。本文综述了近年来大量国内外的文献，对ARC-G的多种药理作用及作用机制做了系统的分析，重点阐述了ARC-G对肿瘤细胞的影响，为ARC-G的进一步研究与临床应用提供理论基础。

[关键词] 牛蒡子苷元；药理作用；抗肿瘤；作用机制

[中图分类号] R282.71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）11（b）-0050-04

[Abstract] Arctigenin （ARC-G） is an effective active ingredient of traditional Chinese medicine Arctii Fructus. In recent years， it has been confirmed by scholars that it has a variety of pharmacological effects， such as anti-inflammatory， immunomodulatory， anti-virus， anti-tumor activity， and it also has a certain effect on diabetic nephropathy and some neurodegenerative diseases. This article reviews a large number of domestic and foreign literatures in recent years， systematically analyzes the various pharmacological effects and mechanisms of action of ARC-G， highlights the influence of ARC-G on tumor cells， provides a theoretical basis for the further studies and clinical application of ARC-G.

[Key words] Arctigenin； Pharmacological effect； Anti-tumor； Mechanism of action

药物的生产中，天然产物大多占有一定比例。经过科学研究者与医学工作者多年的实践，植物药种大多安全性较高且毒性小。有学者调查研究发现，1981～2014年间，全世界所批准上市使用的抗肿瘤药物中，49%直接或间接提取自天然产物，尤其是植物药[1]。牛蒡子（Arctii Fructus）是菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果实，作为一种传统中药，其具有抗炎、调节免疫、抗肿瘤等功效，并且在治疗感冒发热、咳多痰饮、痈肿化脓、咽喉肿痛以及急性呼吸道传染病等疾病方面效果显著[2]。1929年，Nose等[3]首次将牛蒡子苷（arctiin，ARC）和牛蒡子苷元（arctigenin，ARC-G）从中药牛蒡子中提取出来，越来越多的学者对其进行了深入研究[4-5]。近年来，多个研究显示，与ARC相比，ARC-G更具药用价值[6-7]。目前已有大量文献对ARC-G的抗炎、抗肿瘤等药理作用进行报道，本文将对其研究概况作一综述，为相关研究提供参考依据。

1 抗炎及免疫调节作用

1.1 抗炎作用

炎症是机体对于损伤因子产生的一种防护机制，表现为红、肿、热、痛、功能障碍。炎症一方面可以通过充血和渗出反应来稀释、包裹和杀伤损伤因子，另一方面过多的炎性细胞因子也能对人体自身的组织进行攻击。因此，抗炎药物应运而生[8]。ARC-G对多种炎症有很好的效果。Wu等[9]提纯牛蒡子的各种成分进行研究发现，牛蒡子中的活性成分ARC-G可以显著抑制葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎，50 mg/kg的ARC-G甚至比结肠炎常用药美沙拉嗪肠溶片（500 mg/kg）的抑制效果更佳。Shi等[10]发现，ARC-G（30、100 mg/kg）可以显著减轻急性肺损伤模型的小鼠肺部出现的出血等组织病理改变。同时，Zhang等[11]在对脂多糖造模小鼠应用ARC-G后发现，脂多糖诱导产生的中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞以及白蛋白等显著减少，表明ARC-G（50 mg/kg）对脂多糖引起的肺组织炎性反应有一定的疗效。目前已经有很多学者对ARC-G的抗炎机制进行深入的研究，但由于炎症相关的信号转导途径复杂，其基因与受体层面的研究尚缺乏。进一步阐明ARC-G的分子生物学机制，有助于其在抗炎作用中发挥更大作用。

1.2 免疫调节作用

机体的免疫系统分为特异性免疫系统与非特异性免疫系统。单核巨噬细胞的活性以及吞噬能力能够很好地反映出机体非特异性免疫系统的功能。薛芳喜等[12]通过碳廓清模型法及诱导迟发型超敏反应（delayed-type hypersensitivity，DTH）升高或降低，检测小鼠单核巨噬细胞吞噬能力的变化，发现ARC-G可以显著提高小鼠的碳廓清能力，对于不同剂量的环磷酰胺造成的DTH的升高或者降低具有恢复作用。提示ARC-G对于小鼠的免疫功能具有明显的调节与改善作用，其具体的作用机制尚待进一步探究。

2 抗病毒作用

流感病毒具有不同的抗原类型，常分为甲、乙、丙3型，为单负链RNA病毒，其中，甲型流感病毒變异性、耐药性最强，致死率最高[13]。最新一轮的疫情爆发就在2017年1月，及时研发出H7N9病毒的有效治疗药物迫在眉睫。最新的研究结果显示，由于H7N9甲型流感病毒的变异，部分毒株对扎那米韦、奥司他韦等常用的抗流感药产生了双抗性，使得H7N9甲型流感患者的治疗变得更加困难[14]。Hayashi等[15]研究发现，奥塞米韦作为甲型流感病毒常用抗病毒药物，可以诱发病毒的耐药性增长50%，但是ARC-G作用于甲型流感病毒后，并未使病毒的耐药性增加，这为ARC-G作为新型抗病毒药物的研发提供了有力的证据。

3 抗肿瘤活性作用

3.1 介导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是指为了维持内环境的稳态，外部刺激激活凋亡基因，并且在该系列基因的表达与调控下，细胞自主而有序的死亡。细胞凋亡是多种细胞程序性死亡的一种，也是研究得较早和较清楚的一种[16]。王静泓等[17]通过对肝癌细胞HepG2和Hep3B的研究发现，此2种细胞中常表达的Survivin蛋白、Mcl-1和Bcl-X1均可同时被ARC-G下调，ARC-G可同时显著下调mTOR及S6K的磷酸化比值，提示ARC-G可能通过PI3K/Akt通路对肝癌细胞的凋亡产生抑制作用。与此同时，其他研究人员发现，ARC-G也可以促进卵巢癌及非小细胞肺癌细胞凋亡[18-19]。Wang等[20]最新研究发现低剂量的ARC-G在作用48 h后对前列腺癌LNCaP和LAPC-4细胞的抑制率达30%～50%，癌前病变的WPE1-NA22细胞对ARC-G更加敏感，抑制率达70%。但是ARC-G却对正常的前列腺上皮细胞没有抑制作用，这意味着ARC-G在前列腺癌的治疗中，副作用非常小。但是，李孝庆等[21]研究发现，ARC与ARC-G作用在人前列腺癌PC3细胞后，Bcl-2蛋白表达显著降低，但是Bax与Caspase3的表达水平与对照组比较差异无统计学意义。同时细胞膜回缩、胞质减少，细胞凋亡阳性率只在凋亡中晚期及坏死期与对照组比较差异有统计学意义，早期凋亡的阳性率比较差异无统计学意义。种种实验现象表明ARC与ARC-G誘导人前列腺PC3细胞的死亡方式可能通过非凋亡途径，具体的机制还有待继续研究。

3.2 抑制肿瘤新生血管生成和肿瘤细胞的侵袭与转移

肿瘤细胞的转移是癌症难以治愈的主要原因之一。肿瘤血管生成对肿瘤的生长、侵袭、转移非常重要。血管内皮生长因子（VEGF）是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可以直接或间接调节血管内皮细胞的增殖与转移，激活水解酶降解血管外基质，改变血管的通透性。何凡等[22]通过用ARC-G灌胃S180荷瘤小鼠造模发现，ARC-G作用后的小鼠，VEGF的表达量明显降低，且随着ARC-G剂量的增加而不断降低。同时，小鼠的微血管数量明显下降，肿瘤组织的生长明显受到了抑制。表明ARC-G对肿瘤组织的抑制可能是通过抑制肿瘤新生血管完成的。基质金属蛋白酶（MMP）-9的表达对血管基底膜的降解具有极强的标记作用，是影响肿瘤细胞侵袭、转移的重要指标。Lou等[23]通过对人乳腺癌的研究发现，细胞中加入ARC-G后MMP-9表达水平明显下降，并且呈剂量依赖性。

3.3 药物增敏及逆转肿瘤药物耐药性

肿瘤的多药耐药（multi drug resistance，MDR）已经成为目前临床医生治愈癌症的重大难题，MDR的存在使得化疗效果常常不尽如人意。因此，研发新型化疗药物以及寻找高效且副作用小的增敏剂和耐药逆转剂成为当前肿瘤化疗药物研究的热点。我国的中草药的使用具有悠久的历史，同一种中药存在多种成分，具有多途径、多靶点的优势。近些年，一些研究者把化疗药物增敏剂的研究方向转向中药单体。凋亡抑制蛋白Survivin是凋亡抑制蛋白（IAP）家族中重要成员，其活性表达对细胞凋亡的抑制产生了重要的作用。Sun等[24]研究发现，Survivin在预后不良的肺腺癌细胞中表达较高。王焕勤等[25]研究发现，低剂量的顺铂组、ARC-G组、ARC-G与顺铂联合组对肺癌Survivin基因的抑制呈明显的递增效应，表明ARC-G可以通过阻断Survivin通路的相关蛋白来增强肺癌细胞对顺铂的敏感性。

4 对糖尿病肾病作用

糖尿病肾病是糖尿病严重的并发症之一，目前的治疗方法主要是通过控制血糖以及采用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物，但并没有显著的疗效。因此，中药在糖尿病肾病中的作用逐渐得到临床医生以及研究者更多的关注[26]。马松涛等[27]通过对431例糖尿病肾病患者采用随机双盲、安慰剂、多中心对照研究的方法进行实验发现，ARC-G可以明显减少患者尿蛋白的漏出，并且对损伤的肾小球足细胞有显著的恢复作用。李汶娟等[28]研究发现，ARC-G治疗后，糖尿病大鼠的尿蛋白量明显减少，肿瘤坏死因子（TNF-α）表达降低，同时蛋白质的非酶糖化作用受到抑制，证明ARC-G对糖尿病肾病有良好的防治作用。目前，ARC-G虽然可以有效地治疗糖尿病肾病，减少尿蛋白，但具体的作用机制尚无定论，今后不仅要通过扩大样本量，延长随访时间，尽可能采用盲法的方式调查临床数据，增加临床研究的科学性与可靠性，也要进行细胞、基因层面的研究，探究其具体的作用机制，更好地为糖尿病肾病的患者服务。

5 神经系统作用

帕金森病（PD）是一种临床与生活中常见的以运动迟缓、肌强直、静止性震颤等为主的一组神经系统症候群，最主要的病理改变是基底神经节中豆状核与尾状核多巴胺（DA）含量减少。PD的发病机制目前尚无定论，可能与年龄增加、遗传因素、环境因素、氧化应激等因素有关[29-31]。临床上常用抗胆碱能药物、金刚烷胺、单胺氧化酶B抑制剂以及多巴胺受体激动剂联合左旋多巴治疗缓解PD症状，虽然取得了一定的疗效，但副作用也很难回避[32]。因此，药理作用广泛且毒性低的中药逐渐被研究者所青睐。李东薇等[33]通过建立神经细胞PD模型，测定ARC与ARC-G对神经细胞存活率的影响发现，高浓度的ARC与低浓度的ARC-G分别使细胞存活率增加了38.55%与35.51%，而中、高浓度的ARC-G对细胞存活率的升高更显著。并且，经ARC-G处理过的细胞胞体增大、突起增长，提示ARC-G也有明显的神经营养作用。Qi等[34]发现，ARC-G不仅在PD的治疗中有一定的效果，在阿尔兹海默病（AD）中也可以通过PI3K/Akt通路降低Tau蛋白的磷酸化，有效地减轻了AD小鼠的学习记忆障碍。

6 展望

中药治疗疾病具有多靶点、多效应、多途径的特点，以及来源广泛、毒副作用小、疗效确切等优势，受到了国内外医药界专家学者的广泛关注。然而，要大量推广应用于临床，必须要对其药理作用机制进行系统研究，目前对ARC-G治疗疾病的研究大部分还处于初级阶段，很多作用机制尚未完全阐明。同时，对于ARC-G的体内研究鲜有报道，机体对该药的敏感性还有待研究。大部分学者发现ARC-G对于肿瘤细胞的作用是通过促使其凋亡实现，但目前为止尚未有研究发现是否还有如自噬、焦亡及衰老等其他方式促使肿瘤细胞死亡。对ARC-G的药理作用以及作用机制的研究对我国传统中药的发展以及疾病的治疗均具有重要意义，值得我们深入探索。

[参考文献]

[1] Newman DJ，Cragg GM. Natural Products as Sources of New Drugs from 1981 to 2014 [J]. J Nat Prod，2016，79（3）：629-661.

[2] 武世豪，杜金行，努尔比亚·阿布拉，等.牛蒡药理作用研究进展[J].中华中医药杂志，2017，32（7）：3093-3095.

[3] Nose M，Fujimoto T，Takeda T，et al. Structural transformation of lignan compounds in rat gastrointestinal tract [J]. Planta Med，1992，58（6）：520-523.

[4] Han F，Xia XX，Dou M，et al. Arctigenin：A two-edged sword in ischemia/reperfusion induced acute kidney injury [J]. Biomed Pharmacother，2018，103：1127-1136.

[5] Sun Y，Tan YJ，Lu ZZ，et al. Arctigenin Inhibits Liver Cancer Tumorigenesis by Inhibiting Gankyrin Expression via C/EBPα and PPARα [J]. Front Pharmacol，2018，9：268.

[6] Gao Q，Yang M，Zuo Z. Overview of the anti-inflammatory effects，pharmacokinetic properties and clinical efficacies of arctigenin and arctiin from Arctium lappa L [J]. Acta Pharmacol Sin，2018，39（5）：787-801.

[7] Zhang H，Zhao Z，Wang T，et al. Inhibition of UDP-Glucuronosyltransferase（UGT）Isoforms by Arctiin and Arctigenin [J]. Phytother Res，2016，30（7）：1189-1196.

[8] Li P，Tompkins RG，Xiao W. KERIS：kaleidoscope of gene responses to inflammation between species [J]. Nucleic Acids Res，2017，45（D1）：D908-D914.

[9] Wu X，Yang Y，Dou Y，et al. Arctigenin but not arctiin acts as the major effective constituent of Arctium lappa L.fruit for attenuating colonic inflammatory response induced by dextran sulfate sodium in mice [J]. Int Immunopharmacol，2014，23（2）：505-515.

[10] Shi X，Sun H，Zhou D，et al. Arctigenin attenuates lipop-olysaccharide-induced acute lung injury in rats [J]. Inflammation，2015，38（2）：623-631.

[11] Zhang WZ，Jiang ZK，He BX，et al. Arctigenin Protects against Lipopolysaccharide-Induced Pulmonary Oxidative Stress and Inflammation in a Mouse Model via Suppression of MAPK，HO-1，and iNOS Signaling [J]. Inflammation，2015，38（4）：1406-1414.

[12] 薛芳喜，姚景春，劉奋.牛蒡子苷元对小鼠免疫功能的影响[J].中华中医药学刊，2016，34（2）：350-352.

[13] Chen JH，Lam HY，Yip CC，et al. Evaluation of the molecular Xpert Xpress Flu/RSV assay vs. Alere i Influenza A & B assay for rapid detection of influenza viruses [J]. Diagn Microbiol Infect Dis，2018，90（3）：177-180.

[14] 郭琦，廖国阳.人用H7N9禽流感疫苗的研究进展[J].中国生物制品学杂志，2017，30（2）：210-214.

[15] Hayashi K，Narutaki K，Nagaoka Y，et al. Therapeutic effect of arctiin and arctigenin in immunocompetent and immunocompromised mice infected with influenza A virus [J]. Biol Pharm Bull，2010，33（7）：1199-1205.

[16] 李敏，林俊.细胞凋亡途径及其机制[J].国际妇产科学杂志，2014，41（2）：103-107.

[17] 王静泓，姜孝新，曾乐平，等.牛蒡子苷元通过抑制PI3-K/Akt信号通路诱导肝癌细胞凋亡[J].肿瘤药学，2015，5（6）：430-435.

[18] Wang HQ，Jin JJ，Wang J. Arctigenin enhances chemosensitivity to cisplatin in human nonsmall lung cancer H460 cells through downregulation of survivin expression [J]. J Biochem Mol Toxicol，2014，28（1）：39-45.

[19] Huang K，Li LA，Meng YG，et al. Arctigenin promotes apoptosis in ovarian cancer cells via the iNOS/NO/STAT3/survivin signaling [J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol，2014，115（6）：507-511.

[20] Wang P，Solorzano W，Diaz T，et al. Arctigenin inhibits prostate tumor cell growth in vitro and in vivo [J]. Cancer Res，2017，77（s13）：1-11.

[21] 李孝慶，杨瑞仪，刘抗伦，等.牛蒡子苷与苷元诱导人前列腺癌PC3细胞非凋亡性死亡的研究[J].广州中医药大学学报，2013，30（4）：537-541.

[22] 何凡，孙小玲，宿亚柳，等.牛蒡子苷元抗肿瘤血管生成作用研究[J].中药药理与临床，2014，30（4）：19-23.

[23] Lou C，Zhu Z，Zhao Y，et al. Arctigenin，a lignan from Arctium lappa L.，inhibits metastasis of human breast cancer cells through the downregulation of MMP-2/-9 and heparanase in MDA-MB-231 cells [J]. Oncol Rep，2017，37（1）：179-184.

[24] Sun PL，Jin Y，Kim H，et al. Survivin expression is an independent poor prognostic marker in lung adenocarcinoma but not in squamous cell carcinoma [J]. Virchows Arch，2013，463（3）：427-436.

[25] 王焕勤，王静.Survivin基因在牛蒡子苷元增强人肺癌H460细胞化疗敏感性中的作用[J].国际呼吸杂志，2015，35（6）：401-405.

[26] 赵慧玲，高彦彬.针刺治疗糖尿病性周围神经病变的临床观察[J].中国病毒病杂志，2001，3（3）：137-140.

[27] 马松涛，刘冬恋，牛锐，等.牛蒡子苷治疗糖尿病肾病的随机双盲安慰剂多中心Ⅲ期临床试验[J].中国临床药理学杂志，2011，27（1）：15-18.

[28] 李汶娟，王桂霞，王秀军，等.中药牛蒡对蛋白非酶糖化、肿瘤坏死因子α的影响及防治糖尿病肾病的作用[J].中国当代医药，2010，17（3）：9-10.

[29] Rocha Sobrinho HMD，Silva DJD，Gomides LF，et al. TLR4 and TLR2 activation is differentially associated with age during Parkinson′s disease [J]. Immunol Invest，2018，47（1）：71-88.

[30] Rocha NP，Assis F，Scalzo PL，et al. Reduced Activated T Lymphocytes（CD4+CD25+）and Plasma Levels of Cytokines in Parkinson′s Disease [J]. Mol Neurobiol，2018， 55（2）：1488-1497.

[31] Sun H. Association of soil selenium，strontium，and magnesium concentrations with Parkinson′s disease mortality rates in the USA [J]. Environ Geochem Health，2018， 40（1）：349-357.

[32] Monti C，Colugnat I，Lopiano L，et al. Network Analysis Identifies Disease-Specific Pathways for Parkinson′s Disease [J]. Mol Neurobiol，2018，55（1）：370-381.

[33] 李东薇，窦德强.牛蒡苷和牛蒡苷元抗帕金森活性的初步研究[J].中国现代医药杂志，2015，17（4）：20-22.

[34] Qi Y，Dou DQ，Jiang H，et al. Arctigenin Attenuates Learning and Memory Deficits through PI3k/Akt/GSK-3β Pathway Reducing Tau Hyperphosphorylation in Aβ-Induced AD Mice [J]. Planta Med，2017，83（1/2）：51-56.

（收稿日期：2018-05-21 本文编辑：张瑜杰）