扩大范围的类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症一例

樊静 戴毅 毛晨晖 杨琼 崔丽英 彭斌

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids， CLIPPERS)是一种以血管周围淋巴细胞浸润为特征的中枢神经系统慢性炎性疾病，是近年提出的以脑桥“胡椒粉”样斑点状强化和激素反应良好为核心特点的临床综合征[1]。现报道1例初期病变范围符合经典的脑桥区域，后期病变范围扩大到基底节、丘脑、胼胝体，侧脑室、脑叶、颈段脊髓的CLIPPERS病例。

1病例报告患者男性，27岁，主因“头晕、面麻、左下肢无力2年，再发10个月”于2017-07入北京协和医院。患者于2015-01熬夜后出现头晕、昏沉感及阵发性头顶部胀痛，每次持续约2 h缓解，伴有双侧面部麻木、舌右侧味觉减退，左下肢力弱，可行走，不能跑步。2015-03患者出现言语不清，语速减慢。2015-05-08就诊于北京协和医院神经科门诊，查体：神经检测正常(味觉未查)，左下肢肌力5-级，余肌力正常，左侧肢体肌张力略高，腱反射偏亢进，双侧Babinski(+)，左上肢指鼻略欠稳准，双侧反击征(+)，走直线尚可，Romberg征(-)。建议患者住院治疗，但患者觉病情轻微未住院。2015-05-10突发右耳耳鸣，头晕、头痛，就诊于外院急诊，头CT示右侧桥臂出血(图1A)，随即外院以“急性脑血管病”收住院，行腰穿查脑脊液，脑脊液常规、生化、细胞学均正常；脑脊液IgG寡克隆区带、髓鞘碱性蛋白(MBP)、抗N-甲基-D天冬氨酸受体抗体(NMDA)-电压门控钾通道(VGKC)抗体、AQP4抗体均阴性。血抗NMDA.VGKC抗体、AQP4抗体均阴性。头增强磁共振(MRI)：双侧小脑、右侧桥脑、大脑脚、双侧丘脑、胼胝体压部、右侧侧脑室旁多发斑点状强化病灶(图1B-1D)，颈椎MRI未见明显异常，诊断为“血管炎”，予以甲泼尼龙500 mg静脉滴注1次/d×3，240mg静脉滴注1次/d×3，120 mg静脉滴注1次/d×3，之后序贯泼尼松60 mg口服1次/d治疗，每周减5mg，4个月后症状缓解。2015-09复查头MRI示病灶范围较前明显缩小。之后至2017-07患者病情复发3次，外院复查头颅MRI均提示病灶较前增多，予以激素冲击治疗，序贯口服激素(具体不详)治疗，症状缓解。2017-07-13在当地医院复查头增强MRI：与2017-04比较，可见胼胝体区、侧脑室周围、枕叶、脑干增强病灶较前增多(图2A-2D)。随即至作者医院就诊，为进一步诊治收入院。入院后完善相关检查：血、尿、便常规大致正常。肝肾功能、凝血功能指标大致正常。乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(抗-HCV)、人类免疫缺陷病毒HIV抗体(抗-HIV)及梅毒螺旋体抗体(抗-TP)均阴性。抗可提取性抗原抗体(ENA)谱、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)谱、血管紧张素转化酶(ACE)、红细胞沉降率正常。头MRA未见明显异常。颈椎增强MRI：脑干、颈髓多发异常信号，伴点状强化(图3A)。PET/CT躯干+头断层显像(图4)：双侧半卵圆中心、放射冠、侧脑室旁、右侧额顶叶皮层下、胼胝体区多发斑片状、斑点状等密度影，部分代谢增高；双侧额叶皮层下多发斑片状低密度影，代谢未见增高；脑桥左侧肿胀，脑干密度欠均匀，不均匀代谢增高；均考虑炎性病变可能。双侧小脑代谢弥漫性减低，考虑为继发改变。血NMDA.VGKC抗体、AQP4抗体、GM1、Hu、Yo、Ri抗体均阴性。腰穿查脑脊液：常规、细胞学正常；生化：蛋白0.59g/L(正常值0.15～0.45g/L)；脑脊液细菌涂片培养+药敏、真菌涂片、抗酸染色、墨汁染色、特异IgG寡克隆区带、抗NMDA.VGKC抗体、AQP4抗体、抗神经节苷脂抗体谱(GM1)、Hu、Yo、Ri抗体均阴性；脑脊液流式细胞学未见异常表型细胞。脑脊液基因重排示TCRβ〔Vβ+Jβ1/2(-)，Vβ+ Jβ2(-)，Dβ+Jβ1/2(-)〕、TCRδ(-)〔Vδ+Jδ(-)〕、TCRγ(-)〔Vγ1-8，Vγ10+multipleJγregion(-)；Vγ9，Vγ11multipleJγregion(-)〕、IgH(-)〔VH-FR1+JHConsesus(-)；VH-FR2+JHConsesus(-)；VH-FR3+JHConsesus(-)；DH-JH+JHConsesus(-)；DH+JHConsesus(-)〕；IgK(-)〔Vk+Jk(-)；Vk and intron+Kde(-)〕、IgL(-)〔Vλ+Jλ(-)〕。2017-08-04起予泼尼松1g 静脉滴注2次/d×3，改为500mg 静脉滴注1次/d×3，序贯泼尼松70mg 1次/d口服及吗替麦考酚酯胶囊(骁悉，上海罗氏制药有限公司，0.25g)0.75g 2次/d口服维持治疗。冲击治疗1周后患者步态不稳较前好转，予以出院。复查头增强MRI(图2E-2H)、颈椎MRI(图3B)提示病灶较前明显减少。

2讨论CLIPPERS是一种病因和发病机制目前仍不明确的较为少见的中枢神经系统慢性炎性疾病，常累及小脑和脑干，对糖皮质激素反应良好。

CLIPPERS目前诊断的标准包括主要标准和支持标准[2]。

图1 患者2015-05第一次发病时影像学表现：头CT示右侧桥臂出血(A)；头增强MRI可见右侧桥脑、小脑、大脑脚(B)，右侧侧脑室旁(C)及小脑脑桥(D)，多发斑点状，点状强化病灶

图2 2017-07复发后可见胼胝体区(A)、脑干(B)、侧脑室周围(C)及桥脑(D)病灶较前增多；2017年8月复查头增强核磁显示胼胝体区(E)、脑干(F)、侧脑室周围(G)及脑桥(H)病灶较2018-07明显减少

图3 患者复发时的颈椎MRI表现：2017-07-13复发可见颈椎多发点状强化病灶(A)；2017-08复查显示强化病灶基本消失(B)

主要标准：(1)急性或亚急性出现的以脑桥和小脑为主的症状和体征；(2)头增强磁共振显示点状或线状强化病灶，主要累及脑桥，也可以累及其他临近结构；(3)激素使用后，患者的临床表现和影像学病灶都能迅速改善；(4)排除其他可能的诊断。支持标准：病理提示血管周围淋巴细胞浸润。如果临床和影像学不典型，建议行病理活检，作为支持标准。本文报道的这例青年男性CLIPPERS患者，初期临床表现和病变范围均符合经典的脑桥、小脑区域，激素治疗反应也很典型，当时即确诊为CLIPPERS。随着病情的反复，临床症状和影像病灶范围向上向下快速进展，向上累及基底节、丘脑、胼胝体，侧脑室、半卵圆中心、皮层及皮层下，向下累及颈髓、胸髓，且后期白质病灶明显扩大，并有融合趋势。而且，本例患者的影像学病灶几乎涵盖既往报道过的CLIPPERS所有可能出现病灶的位置。然而，颅内病灶的严重程度、在颞叶和顶叶出现长T2大片融合病灶，并且病程早期出现桥脑出血，既往无相关文献提示CLIPPERS可以导致脑出血，但是结合患者发病年龄和无高血压病史，整体病程，推测患者早期出现的桥脑出血为CLIPPERS血管损伤所致。结合患者的临床表现、影像学特点和激素治疗反应，全面检查排除其他可能的疾病，诊断患者为扩大范围的CLIPPERS综合征。

诊断CLIPPERS前，还应仔细排除其他可能的诊断，如中枢神经系统淋巴瘤的前哨病变的初级中心[1， 3]、淋巴瘤样肉芽肿病的初始阶段(Ⅰ级)[4]、原发性中枢神经系统血管炎、多发性硬化(MS)、少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病、低级别胶质瘤等。一些学者把这类诊断通称为CLIPPERS mimics[5]。CLIPPERS mimics通常可由全面的实验室检查进一步确认，其早期也不符合CLIPPERS的经典特征，除了低级别胶质瘤外，这些疾病都能对大剂量的激素产生反应。不过，中枢神经系统淋巴瘤前哨病变和淋巴瘤样肉芽肿，病理检查也可能出现血管周围淋巴细胞性浸润，应予注意。此外，CLIPPERS mimics还常常出现皮层局灶体征、脑桥病变坏死、第一次发作或反复发作后对大剂量激素反应不佳。

图4 患者头部PEC-CT表现：双侧半卵圆中心(A)，放射性冠、侧脑室旁(B)，右侧额顶叶皮层下胼胝体区(C)多发斑片状、斑点状等密度影，部分代谢增高；脑桥左侧肿胀，脑干密度欠均匀，不均匀代谢增高(D)，双侧小脑代谢弥漫性减低(A)

目前已有报道，初期典型的CLIPPERS患者，部分在后期进展为淋巴瘤[3-4]。因此本文作者在住院过程中，重点针对淋巴瘤等鉴别诊断，完成了脑脊液流式细胞仪检测、脑脊液TB基因重排检测及全身PET/CT检查，目前未发现淋巴瘤证据。

MS病情缓解复发，病灶除了符合时间的多发性和空间的多发性；病灶多分布在侧脑室旁、幕上、幕下，一般病灶在横断面上的直径应该在3 mm以上，病灶形状呈结节状或环形强化[7]。这例患者病灶分布广泛，但病灶始终集中在脑桥和小脑，且病灶呈现点状、线状的“胡椒粉样”强化，病灶大小基本也小于3 mm，更符合CLIPPERS的典型的影像学特点。此外，还进一步排除了系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎等自身免疫性疾病的可能性。

CLIPPERS治疗包括发作期治疗和缓解期治疗[5-6]。发作期治疗：大剂量激素冲击治疗4～10 d，大多数患者在大剂量激素冲击治疗后1～2周内，临床和影像学表现得到改善[1-2]。缓解期治疗：口服激素一般从1 mg/(kg·d)开始，然后逐渐减量。未长期口服激素治疗的患者年均复发率为50%，长期口服激素20 mg/d或更大剂量者复发少[7]。序贯口服激素治疗可以预防复发和进一步改善临床症状。可能有效的免疫抑制剂包括氨甲蝶呤、环磷酰胺、羟氯喹、硫唑嘌呤及霉酚酸酯[8]。但目前仍然没有随机对照临床试验和前瞻性研究，用于比较CLIPPERS各种不同免疫抑制剂治疗效果。虽经大剂量激素治疗后患者临床和影像学均会迅速改善，但多数患者经过多次发作累积，会逐渐出现脑干、小脑、脊髓和大脑皮层的萎缩和功能缺损[2]。此患者本次入院后再次激素冲击联合免疫抑制剂治疗，临床症状在激素冲击治疗3 d后出现改善，2个月后随访仍在稳步改善，共济失调症状显著缓解。患者的头颅MRI发现脑白质内长T2融合病灶消失，强化病灶明显减少。目前对患者仍持续随诊，观察病情变化和治疗效果，时刻警惕转化为淋巴瘤的风险。

结合本例患者及既往He等的治疗经验[7]，对于CLIPPERS综合征，特别是临床较为少见的病变范围扩大者，在激素冲击治疗，序贯口服治疗，缓慢减量并维持，在此基础上合并应用免疫抑制剂治疗等，可能疗效较好。