接触蛋白相关性蛋白2抗体相关疾病睡眠障碍临床研究

黄颜 关鸿志 柳青 郝红琳 孙鹤阳 任海涛 卢强 金丽日 周立新 张君怡 彭斌 崔丽英

电压门控钾通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)复合物是一组跨细胞膜蛋白，2010年Irani等[1]发现了富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)和接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)。LGI1抗体相关脑炎主要表现为边缘性脑炎。而CASPR2广泛分布于中枢神经和周围神经系统，所以CASPR2抗体相关神经系统疾病临床表现更复杂，2016年Van Sonderen等[2]的一个病例系列研究显示，CASPR2抗体相关神经系统症状依次为认知功能障碍、睡眠障碍、神经性肌强直、自主神经功能损害等，可见在CASPR2抗体相关疾病中睡眠障碍非常常见。CASPR2抗体相关疾病按照综合征分类则包括莫旺综合征、神经性肌强直、边缘性脑炎、癫痫和小脑性共济失调等[2-3]。目前在CASPR2抗体相关疾病相关的睡眠障碍的研究主要集中在莫旺综合征[4]，其睡眠障碍非常突出，以严重失眠伴有肢体不自主运动及梦样异常行为为特征。因本综合征少见，国外其睡眠障碍研究主要为个例报告[4]。而以CASPR2抗体相关神经疾病患者为研究对象的睡眠障碍研究，尚未见报道。本文结合作者医院收治的9例CASPR2抗体阳性患者的临床资料和相关文献，对其临床特征和睡眠障碍表现及视频多导睡眠图(polysomnography，PSG)特点进行讨论。

1 对象和方法

1.1观察对象2014-12—2017-06期间在作者医院神经内科住院的9例CASPR2抗体阳性患者，临床特点包括神经精神症状、神经性肌强直、失眠和自主神经功能异常和小脑性共济失调等。男6例、女3例。年龄40～70岁。病程1～3个月。

1.2方法回顾分析9例患者的病史资料，分析其临床特点及其伴发的睡眠障碍特点。9例患者进行了详细的内科和神经系统查体，并完成详细的辅助检查，包括血尿便的常规检查、血肝肾功能检查、甲状腺功能检查、免疫相关检查、肿瘤筛查，腰穿检查脑脊液。其他检查包括胸片或胸部CT、心电图、头MRI。5例患者完成视频PSG检查，2例完成体动记录仪检查。8例患者完成肌电图检查。4例完成全身PET-CT检查。

参考相关文献[2]，周围神经兴奋性增高(神经性肌强直) 被定义为自发性肌肉过度活动(即肌肉颤搐)，由神经内科医生在体检或电生理学检查中确定。莫旺综合征被定义为：(1)认知障碍或癫痫发作；(2)神经性肌强直；(3)自主神经功能障碍或失眠。边缘性脑炎被定义为有边缘系统损害的症状(短期记忆损失，难以形成新记忆，行为障碍)或 MRI发现内侧颞叶异常信号。

2 结果

2.1临床表现具体见表1。9例患者首发症状：肌肉颤搐和肢体疼痛5例，记忆下降或精神行为异常3例，严重失眠1例。7例患者符合莫旺综合征：(1)神经精神症状：包括智能或记忆下降5例，伴有幻视或幻听4例，精神行为异常4例，癫痫发作3例(全面性强直阵挛2例、复杂部分性发作1例)；(2)神经性肌强直7例，并伴有全身或肢体疼痛；(3)自主神经功能异常6例：多汗6例、尿便功能障碍4例；(4)失眠7例，严重失眠并伴有梦样异常行为4例，睡眠中肢体活动增多2例；(5)其他症状：包括走路不稳3例、体重下降5例。(6)体征：5例有记忆力、计算力、定向力等高级神经功能减退。6例可见肌肉颤搐。3例Romberg征(+)。1例双下肢腱反射减低。1例双下肢病理征阳性。9例患者中1例主要症状为神经性肌强直表现，伴有肢体疼痛和失眠，同时有排尿困难，无中枢神经系统损害表现。1例符合边缘性脑炎，以精神行为异常和记忆下降为突出表现，未见肌肉颤搐和肢体疼痛，发病时头痛伴失眠，后期出现睡眠增多。

2.2血清相关指标低钠血症4例，血钠125～134 mmol/L(正常参考值范围135～145 mmol/L)； 1例低血钾 3.3 mmol/L(正常参考值范围3.5～4.5 mmol/L)；2例血肌酸激酶增高297～990 U/L(正常参考值范围25～196 U/L)；所有患者肝肾功能、血糖、甲状腺功能正常，血清结缔组织病相关抗体(抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗可提取性核抗原抗体等)、肿瘤标志物(癌胚抗原、糖类抗原系列、甲胎蛋白等)均未见异常。

表1 9例患者的临床特征

注：/：未检查。表2同

2.3自身免疫性脑炎相关抗体检测9例患者均血CASPR2抗体强阳性，其中6例血富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)抗体阳性，其滴度均低于CASPR2抗体，3例LGI1抗体阴性。脑脊液CASPR2抗体和LGI抗体阳性2例，阴性7例。两种抗体在脑脊液中滴度均低于在血中的滴度。血及脑脊液抗水通道蛋白4(AQP4)、抗视神经脊髓炎抗体(NMO)、抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)抗体、抗神经节苷脂抗体(GM1)均为阴性。副肿瘤相关抗体(抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2抗体)均阴性。

2.4脑脊液检查9例患者行腰椎穿刺检查，脑脊液压力正常。病毒抗体(单纯疱疹病毒Ⅰ和Ⅱ型、风疹、巨细胞病毒)、细菌、真菌涂片和培养均阴性。5例可见轻度异常，白细胞增加3例，分别是8×106/L～16×106/ L(正常参考值范围<6×106/L)；蛋白轻度增高3例，0.53 g/L～0.67 g/L(正常参考值范围<0.45 g/L)。

2.5头MRI检查1例可见双颞内侧异常信号，其他8例未见明显异常。

2.6全身PET-CT检查4例完成检查，其中3例异常。1例双侧基底节、丘脑及中脑、脑干等皮层下核团代谢增高，皮层弥漫代谢减低。其他2例全大脑皮层代谢减低，双侧基底节代谢增高，一侧或双侧颞叶内侧代谢增高。1例神经性肌强直患者未见异常。

2.7脑电图检查3例可见异常。1例清醒期背景可见少量慢波活动，左侧枕叶导联偶见尖波。1例前部导联散见低-中波幅4～7 cps θ波及θ活动，散见少量低-中波幅2～3 cps δ波及δ活动；进行24 h长程视频脑电监测，可见2次复杂部分性发作，右颞起源癫痫放电。1例右枕和后颞散在尖波。其余6例脑电图检查未见异常。

2.8PSG检查部分结果见表2。5例患者(莫旺综合征4例、神经性肌强直1例)完成PSG检查，2例莫旺综合征患者(例2、例3)视频PSG监测显示患者全夜无睡眠，可见患者夜间频繁起床活动，自言自语，似与人交谈，并出现在空中抓取物品或进食咀嚼的动作(实际上手中并无任何东西)。其中1例患者(例3)完成体动监测仪：可见睡眠觉醒节律紊乱及严重失眠。另外2例莫旺综合征患者(例1、例4)多导睡眠图：睡眠结构严重紊乱，入睡后觉醒次数明显增多，睡眠连续性差，睡眠效率明显降低(46.4%～71.7%，正常参考值范围85%以上)，全程监测中多数为N1期睡眠，可见频繁慢速眼动中突然插入片段快速眼动，未见典型顶部尖波，可见少量睡眠纺锤，未见N3期睡眠，可见片段REM睡眠。例5神经性肌强直患者睡眠时间缩短，睡眠效率42%，但可见慢波睡眠和REM睡眠；同时患者完成体动监测仪，可见睡眠觉醒节律紊乱。

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表2 5例患者睡眠障碍表现及PSG检查结果

注：TST：总睡眠时间；SD：睡眠效率；N3：非快速动眼睡眠3期；REM：快速眼动睡眠；PLMI：周期性肢体运动指数； EEG：脑电图

2.9肌电图检查8例患者完成检查。7例可见异常，表现为静息状态可见成簇、多联异常放电，和/或双下肢F波后可见成串电位，提示周围神经兴奋性增高。

2.10心电图检查6例异常，2例心电图提示QT间期延长，1例示预激综合征，1例是室性早搏，2例示窦性心动过速。

2.11肿瘤筛查9例患者通过胸腹部CT或PET-CT及血清肿瘤指标筛查均未发现合并肿瘤。

2.12治疗和随诊5例患者给予人免疫球蛋白和糖皮质激素(激素)治疗，其中2例同时服用吗替麦考酚酯，另外2例仅予激素治疗。以上7例患者出院时神经系统症状及失眠均明显减轻，随访半年到1年，5例仍在服用激素和/或骁悉治疗中，2例停药，未见症状复发。1例患者(例3)发病4个月后开始治疗，在6个月当中反复给予人免疫球蛋白 0.4 mg/(kg·d)，5 d为1个疗程，共4个疗程，血浆置换1个疗程，甲泼尼龙1000 mg/d静脉滴注3 d，随后500 mg/d静脉滴注3 d后改为泼尼松60 mg/d口服，同时骁悉1 g/次，2次/d，患者病情迁延不愈，并发感染性休克，死亡。1例患者(例2)入院第4天因心源性猝死，未能进行免疫治疗。

3 讨论

CASPR2抗体相关疾病临床表现复杂多样，随着研究的不断深入，发现其临床可以表现为多种综合征，包括莫旺综合征、神经性肌强直、边缘性脑炎和小脑性共济失调等，并且这些综合征均可有睡眠障碍表现。本研究对9例CASPR2抗体阳性患者的睡眠障碍表现及PSG特点进行研究。9例患者中，7例符合莫旺综合征的诊断，1例诊断为神经性肌强直伴自主神经功能损害和失眠，1例诊断为边缘性脑炎伴失眠。

莫旺综合征最早由Augustin Morvan于1890年报道，20世纪90年代后发现莫旺综合征与自身免疫抗体抗电压门控钾通道抗体(VGKC)密切相关[5]。莫旺综合征神经系统广泛受累：周围神经兴奋性增高，可见肌肉颤搐和肌电图神经强直性放电；严重失眠；自主神经功能异常；神经精神症状常伴有幻觉。本病可合并胸腺瘤及桥本氏甲状腺炎，同时出现低钠及低钾血症[6-7]。多数患者血液中测出高滴度抗CASPR2抗体，可同时出现低滴度抗LGI1抗体，少数仅有抗LGI1抗体[6]。

据文献报道，VGKC抗体相关边缘性脑炎可出现REM睡眠行为障碍[11]，但莫旺综合征主要表现为梦样状态[8]，与REM睡眠行为障碍不同。莫旺综合征的梦样状态几乎是持续整晚或频繁发作，其动作是比较温和的日常活动，PSG显示睡眠结构严重紊乱，REM期明显减少甚至消失，梦样异常行为可以发生睡眠任一期和觉醒期。而REM睡眠行为障碍是短暂的，动作比较剧烈，梦境多与争斗或打架等暴力行为相关，发生于REM期，PSG可见正常的睡眠结构。

Van Sonderen 等[2]报道的38例CASPR2相关神经系统疾病患者中有5例表现为神经性肌强直的患者中，其中2例合并失眠，该报告未描述失眠的具体表现和原因。本研究发现1例神经性肌强直患者，主诉因肢体疼痛导致失眠。PSG研究显示睡眠时间缩短，仅221 min，但与莫旺综合征不同，仍保留一定的慢波睡眠和REM睡眠，可见顶部尖波和睡眠纺锤，睡眠结构并未完全损害。该结果提示神经性肌强直患者失眠的发生机制可能与莫旺综合征不同，可能与疼痛影响睡眠有关，而并非睡眠调节中枢受损所致。

边缘性脑炎与LGI1抗体密切相关，但CASPR2抗体相关的边缘性脑炎也并不少见[2]。本研究中1例患者表现为边缘性脑炎，患者主诉早期头痛导致失眠，随后出现睡眠增多。而LGI1抗体相关边缘性脑炎可见多种睡眠障碍[12]，如失眠、嗜睡和REM睡眠行为障碍等，CASPR2抗体相关的边缘性脑炎睡眠障碍特点是否与LGI1抗体相关边缘性脑炎类似，需要更多的病例研究。

现有研究表明，大部分CASPR2抗体相关的神经系统症状免疫治疗有效，1个月内症状可以完全或部分缓解，少数免疫治疗无效[2]，而莫旺综合征中1/3患者死亡[6]。本研究9例患者中有2例莫旺综合征患者死亡，1例未能进行免疫治疗，1例虽然给予多种积极免疫治疗，仍不能阻止疾病进展，与上述文献报道相似。

综上可见，睡眠障碍在CASPR2抗体相关疾病中并不少见，在CASPR2抗体相关疾病常见表现莫旺综合征、神经性肌强直、边缘性脑炎等中均可能出现睡眠障碍。目前莫旺综合征最受关注，其临床表现复杂多样，失眠是其特征表现之一。早期识别其特征，尽早进行相关抗体检测，有助于明确诊断并及时进行免疫治疗，改善预后。