制药业的“春天”何时到来

张从志

江苏连云港市开发区一家生物制药企业内，技术人员在对药品样品进行检测

百济神州广州生物药生产基地在建设中

药企关停潮

对连云港的许多药企而言，寒冬早已到来。过去的两年里，这个位于江苏北部、黄海之滨的城市加快了关停污染企业的步伐，中小药企首当其冲，纷纷走入停工停产的末路。

对这一天的到来，庞迪（化名）并不觉得太突然。大学毕业后进入医药行业，已经摸爬滚打了近20年，他最初在广东做原料药出口，2013年自己创业，到连云港开了一家小药厂，专门生产医药中间体和原料药，这些大药企制作成品药必需的原料。那时正是连云港医药产业快速扩张的时期，中小药企遍地开花，入行门槛之低超乎想象。许多没有任何医药从业背景的老板也纷纷入场，买了地就开始建厂。庞迪和朋友筹了几十万元资金，租下别人的厂房也开干了，资金周转不过来时刷信用卡便能对付。虽然厂子规模不大，但需求旺盛，从不缺订单，销售额每年都能做到千万元以上。

不过庞迪只赶上了狂欢的尾声。扎堆的化工企业给当地带来严重的污染，至少从2015年开始，地方政府的环保“紧箍咒”越念越紧，责令停产整治、罚款、行政拘留企业责任人，处罚越来越频繁。当初从长三角迁移过来的企業早早开城拔寨，寻找下一个落脚点。在一地谈之色变的医药化工企业，在另一地或许就是香饽饽，企业主们明白这个道理，有的往西部去了，有的出海上了岛，庞迪则在两年前就把工厂搬到了更北的山东省。

回看连云港，庞迪的抉择有着某种先见之明，在他搬走后，大批企业开始关停。在连云港经济技术开发区的大浦工业园内，如今只剩下紧挨着的正大天晴、恒瑞医药、豪森药业等几家大型药企，占地巨大的制药厂里，很远就能看到高高矗立的反应罐，厂房之间隔空连着大小不一的管道，工人们在下面穿梭。“现在还能开工的都是环保上有绝对自信的。老产品污染问题没解决都不敢干，新产品你手里没几亿资金不敢上马，政府也不会给你立项。”庞迪估计，全市正常生产的药企不到20家，而在高峰时，连云港规模以上的医药企业就达到60多家。

医药产业是连云港为数不多的经济名片之一。尽管拥有天然良港，号称“新亚欧大陆桥的东方桥头堡”，但在江苏省，连云港的经济发展一直是垫后的角色。在2017年全省共13个地级市GDP排行中位居倒数第二名，GDP总量仅为苏州的15.5%。可医药产业是个例外，这个小城汇集着正大天晴、恒瑞医药、康缘药业、豪森药业等众多国内知名药企，其中恒瑞与康缘均为上市企业，恒瑞医药更是长期稳居中国市值最高的药企。

“中国药港”的美誉很大程度上就是得益于这些龙头企业。被业内誉为连云港“医药三杰”的正大天晴、恒瑞医药和康缘药业均为国营药厂转制而来的民营企业，历史可以追溯到上世纪70年代前后。1969年8月，江苏生产建设兵团第一师制药厂组建，1973年改名为连云港东风制药厂，成为正大天晴的基础。1970年，恒瑞的前身连云港制药厂创立。1975年，康缘药业的前身连云港中药厂落地。在八九十年代经济体制改革中，各家药厂迎来了一批年轻的医药企业家，在他们的带领下，药厂从最初靠红药水、紫药水打天下，逐渐找到了自己的发展方向，通过与科研院所合作或购买专利的方式，推出独家产品迅速攻占市场，日后都成长为中国医药领域的巨头。

对于地方政府而言，顺势而为，做大医药产业是再自然不过的选择。2009年9月，连云港市政府印发《连云港市新医药产业振兴规划纲要》，要求推进国家火炬计划连云港新医药产业基地建设和灌云、灌南片和赣榆片建设，促进产业集群发展。彼时加上江浙一带产业转移的大势所趋，许多医药企业北上进驻连云港，在龙头药企之外，产业梯队逐渐形成，医药也成为当地经济支柱。2016年实现医药产值580.8亿元，全省占比为12.9%，全国占比为1.8%。

如今，恒瑞医药抗肿瘤药物和手术用药市场占有率全国第一，正大天晴是国内最大的肝健康药物研发和生产企业，抗肝炎药物市场占有率全国第一，而康缘药业主攻中药，妇女儿童用中成药市场占有率达到30%。正是这些大药企的存在，连云港吸引来了许多庞迪这样的创业者，他们通过为大药企提供生产原料、药品包装等方式从医药产业中获利。而所谓的产业集群效应，莫过于拢聚了一大批医药从业者。庞迪告诉我，大大小小的药企蜂拥而至，最看重的就是这些制药人，尤其是制药业的技术工人。医药中间体和原料药生产看似低端，但也有不低的技术门槛，不能随随便摆弄招一个人就上岗，否则很容易酿成化工事故，在其他没有产业基础的地方，熟练的技术工人难以寻觅，但在连云港，“做药的”比比皆是。

但当初“躺着挣钱”的地方不再欢迎他们。不只在连云港，作为污染大户，药厂关停潮席卷了全国各地。在纳入全球经济体系的过程中，中国早已成为全球最大的原料药生产和出口国，很多高污染的原料药生产从发达国家转移到了国内，再由东向西，由南往北，层层接力，是一个典型的以环境为代价换得发展的故事。一位业内人士告诉本刊，尽管目前关停的药企尚无准确的统计，但在受冲击严重的河北，关停的药厂已有200多家。

11月下旬，席卷北方的雾霾没有放过连云港这个海滨小城，数天难见天日。工业园区内环境治理的标语口号到处可见，风电场正在快马加鞭地建设，一辆辆装着长达数十米的发电机叶片的大货车正在挪往目的地。像庞迪一样外迁的企业不在少数，张岩（化名）在老家连云港做了近10年药厂，两年前也搬去了山东，当地的化工园区给地建厂，政策环境也相对宽松。他把技术让给了合作伙伴，打算再做几年就退休。还有些人接受了现实，纷纷转行，做起医药贸易或者干脆离开这个行业。

环保压力下的转型

关停潮来袭最直接的原因当然是环保。在历轮环境整治中，连云港的化工企业是重点治理对象。2016年11月，中央第三环境保护督察组发现，连云港市灌云县临港产业区、灌南县化工产业园区企业违法排污问题突出，周边地表水污染严重。灌云县临港产业区化工集中区现有125家企业，全部为规划环评明确禁止、限制或严格控制的农药、染料、中间体类项目。2018年4月，央视再次聚焦连云港地区的环境污染问题，引起江苏省环保厅的重视，连云港市政府很快全面叫停灌云、灌南两地化工园区生产，医药、农药和染料中间体项目后被列入了“禁止类，一律不准审批”及“淘汰类，已建项目要限期关停”两大类别。

事实上，无论是从内部生态还是外部环境来看，制药业的转型已经势在必行，环保政策某种程度上起到了助推的作用。很少有哪个国家像中国这样拥有如此多的药企，高峰时超过了5000家，但其中绝大部分都是没有竞争力的小企业，“散、乱、小”的发展痼疾早已是业界共识。

“医药行业本来就是一个高门槛的行业，不是所有的人都应该去做，也不是所有人都能去做。它生产出的药品有两面性，既能治病也能害人。”北京大学药学院药事管理与临床药学系主任史录文教授十分强调医药行业的特殊性，即直接关乎人的生命健康。他告诉本刊，在过去缺医少药的环境下，药品副作用大点大家都不太在意，但随着社会经济的发展，人们健康需求的层次不断提高，劣质药低质药以及相应的生产企业必然被淘汰。他觉得，与其他的制造业相比，医药行业的转型升级反倒来得有些晚了。

好在不算太晚。医药改革政策正在收紧对药企的“包围圈”，其中被人们谈及最多的是仿制药一致性评价改革。政策早已提出，但一直被认为是雷声大雨点小。直到2015年8月18日，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》里，提出要在2018年底完成2007年10月1日前批准的《国家基本药物目录》中化学药品仿制药口服固体制剂的质量一致性评价。2016年3月5日，CFDA（前国家食品药品监督管理总局）转发了国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，标志着仿制药一致性评价的大幕正式拉开。

此举意在使仿制药在质量与疗效上达到与原研药一致的水平。要知道，在我国批准上市的化学药品里，95%以上都是仿制药。提高仿制药质量不得不为，也从反面揭示了我国仿制药质量堪忧的现状。在过去特定的历史时期，药品管理部门审批标准不清，把关不严，导致许多疗效不达标、安全没保障的仿制药流通于市。北京鼎臣管理咨询有限责任公司创始人史立臣在医药管理咨询行业从业数十年，他告诉本刊，目前纳入仿制药一致性评价的只有289个目录品种，未来随着评价药品范围进一步扩大，特别是增加对注射剂、中成药的评价，药企的淘汰过程还会进一步加速

在此背景下，整个药品生产体系的质量把控也愈加严格。“比如2016年实行的关联审评审批政策，把原辅料和药品的审批连贯起来，企业成为药品质量的第一责任人，为了保证药品的质量，必须从上游原料供应到整个生产体系全程把关。谁的东西谁负责，不管你原料是从哪里来，必须保证药品的安全性、有效性和质量可控性。”史录文说，对于整个医药行业而言，劣币驱逐良币的现象将会大大缓解。

中小药企关停潮来袭，特别是上游段大量医药中间体、原料药厂的停工，造成市场波动已经引起担忧。庞迪告诉我，比如二氯甲烷（一种溶剂，可在制药中用做反应介质），去年这个时候2000元一吨，现在涨到了4000多元一吨。采访时，还有人打来电话向他要货，但庞迪以工厂现在做不了为由婉拒了对方。“躺着挣的钱来得快，去得也快，现在没点核心竞争力，企业很难生存。”原料跟不上，价格起伏大，下游的制药企业产能受影响，也多有抱怨。但史录文觉得这并不会伤及整个医药行业，他担心的是政策再次出现反复和动摇，无法将开启的改革推行下去。

在国家层面，医药行业环境也在发生变化。史立臣告诉本刊，过去，中国的医药市场是一个相对封闭的市场，国外的产品很难进来，尤其在审批环节，比如一个宫颈癌二价疫苗，中国花了15年时间才引进来，在美国二价都已经被四价淘汰了。“为什么花这么长时间？实际上是政策层面在保护国内市场，一些小企业活得很滋润，虽然利润不高，但是竞争也不强。现在国家正在放开市场，加快推进国外药品，尤其是抗癌药的进口，所以药企会觉得越来越不舒服。”属于小药企的黄金时代已经过去。尽管他们无一例外地向我抱怨了时下所处的困境，但对他们而言，总能找到不同的生存之道，而留给中国制药业的出路只有一条。

走研发创新之路

众所周知，国内药企的研发实力远远落后于国际水平。仅仅在研发投入这一个维度上，根据普华永道的统计，从2018财年（2017年7月1日到2018年6月30日）的研发支出来看，罗氏控股以108亿美元连续第四年蝉联全球药企研发支出榜首，而国内公认的“研发一哥”恒瑞医药研发支出仅为2.7亿美元。从占收入比来看，恒瑞医药算是传统药企中占比最高的，达到了12.7%，其余的多在10%以内，而国外药企巨头多在15%～20%上下。至于产出，更是无法与国外药企相提并论。上述榜单中排名第二的中国药企百济神州算是一个“异数”，尽管2.69亿美元的总研发投入稍落后于恒瑞，但高达112.8%的研发占比值得注意。今年4月，56岁的吴晓滨从跨国药企辉瑞核心医疗大中华区总裁兼辉瑞中国国家经理的任上辞职，一个月后加入了这家成立尚不足八年的公司，任中国区总经理兼公司总裁。这在医药界引起了不小的震动，毕竟1996年被拜耳总部派回中国后，在他之后的履历上都是惠氏、辉瑞这样的百年跨国药企中国区一把手的职位。

和这些老牌跨国医药巨头不同，百济神州用一种不太寻常的方式在医药界迅速崛起。从2010年成立至今，百济神州一直处于烧钱的状态，至今没有任何自己研发的产品上市，却受到了资本市场的青睐。2016年登陆纳斯达克，今年8月又顺利在港所交敲钟，百济神州成为首家“美股+港股”双重一级上市的中国生物医药公司。吴晓滨向本刊介绍，国内医药企业发展历程分为两种：一种是做原料药、仿制药出身的，经过了原始积累后转型做创新药，比较典型的有恒瑞、石药集团等，这是比较传统的医药企业;另外一種就是科学家和归国留学人员创办的创新型企业，他们没有原始积累，创业早期是在各个园区争取政府资助或风险资本投资，从而发展起来的。百济神州就属于后者，没有仿制药的历史，直接就切入了创新药领域。目前，百济神州拥有9款在研管线药物，包括3款处于临床后期的自主研发候选药物，而这正是资本市场对百济神州信心的来源。

从研发再到生产、销售，百济神州走了一条相反的道路。初期积累全部用在了实验室和临床开发中心，成立六年后，他们才在苏州开始建设生产基地。去年又与国外的医药企业新基公司合作，将自主研发的在研PD-1管线药物的海外开发及商业化权益以14亿美元的相关交易金额转让给后者，同时获得了后者在華的商业团队以及他们3款上市肿瘤产品在中国的独家销售权。这算是从商业化的第一步，通过资源置换的方式搭建起自己的商业团队，等到未来自主研发的产品上市，便可利用现有的平台迅速推进，这或许也是身为职业经理人的吴晓滨到百济神州后最大的用武之地。

“不管在哪个行业，大企业一般都是现有制度和生态的最大受益者，创新驱动力可能不足，它们往往有固定的模式，而很多创新需要打破常规。所以，很多创新都是由小单位、个人、小企业创造出来的。”吴晓滨说，在国际上，像百济神州这样的创新企业的成功案例并不少。在国内，自2015年药监局改革以来，国家在药品审评审批方面出台了包括优先审评、药品上市许可人制度、接受海外临床试验数据等政策，在医保方面推行了国家医保目录调整以及国家医保谈判等举措，在这些政策驱动下，国内近些年也出现了越来越多创新型药企。这算是国内医药研发环境变好的一个信号。

1996年回国之前，当时在德国博士毕业的吴晓滨已经过上了发达国家典型的中产阶层生活，有房有车，每年有充足的假期，想去哪去哪，而那时的国内几乎没有像样的医药工业，原料药生产厂家都不多。见证了中国医药行业的20多年的发展历程后，吴晓滨对未来信心满满，“今后5年到10年，世界上有几个重磅药物是在中国研发出来，从中国走出去的。”

但对于创新型生物医药企业来说，最大的风险也是来自研发。“一般来讲，大型企业可能在研产品有十几个甚至几十个，而很多创新型企业的产品管线比较单一，一旦中途夭折了，前面所有努力就白费了。而且不像互联网等行业，可能三五个月就能见分晓，一款新药研发能否成功通常要五六年甚至10年的时间。”不过风险和收益是成正比的，吴晓滨说，新药一旦成功，不仅仅在一个国家有效，还可以在全球范围内发挥作用，带来的无论是经济利益还是社会价值都是巨大的。

在连云港，医药创新也成了政府看重的方向。当地政府斥资打造了一个新医药产业园，专门孵化创新型医药项目，进驻的团队可以获得相应的税收等政策优惠。因为主楼是六边形构造，当地人喜欢用“六角楼”来代称。庞迪告诉我，入驻以后，环保问题也会迎刃而解，企业只需要对污染物做完预处理便可排放到产业园的集中处理站，治污成本大大降低。类似的医药产业园在许多地方已经出现，与原料药这样的高污染型项目相比，高科技高产值的医药研发项目显然更受各地政府的欢迎。

“大家提到民营企业在生产过程中可能会遇到各式各样的问题，我觉得有一个主题是不会变的，就是产业升级。制药是一个由科学推动的高端制造业，处于产业升级的前端，所以我认为它不会像当前传统制造业的民营企业那样受到冲击，反而还会获得政府政策以及资本的支持。”吴晓滨说。