维生素B12缺乏-多系统病变-从思维到诊断

宋志鹏，王留义，刘晓宇，段红艳，任琢琢

维生素B12（VitB12）又称钴胺素，是一种由含钴的卟啉类化合物组成的B族维生素。VitB12以辅酶的形式参与体内多种代谢反应，其缺乏可引起血液、消化、神经等多系统病变，导致高同型半胱氨酸血症、恶性贫血、脊髓亚急性联合变性、抑郁、甲基丙二酸血症、血管性痴呆以及阿尔茨海默病等疾病。然而，人们对VitB12缺乏认识与重视程度不足，其发病率远比估计的高。国内外有大量文献报道VitB12缺乏的普遍性［1-5］，来自约旦的一项基于人群的研究表明约1/3的约旦成年人患有VitB12缺乏症［1］，来自中国的横断面研究表明中国西北地区孕妇中VitB12缺乏症的总患病率高达45.5%［2］，来自澳大利亚的学者提出应考虑采取适当的公共卫生行动，以降低老年人血清VitB12水平偏低和同型半胱氨酸水平升高的趋势［3］，VitB12缺乏症已是一项全球性的营养素缺乏病。本文报道1例VitB12缺乏引起多系统病变的患者，分析其临床特点及诊断过程，旨在提高临床医生对VitB12缺乏相关疾病及全科思维模式的认识。

1 病例简介

患者，女，76岁，农民，以“反复晕厥5个月，四肢麻木2个月，加重3 d”于2017-09-22至河南省人民医院就诊。患者5个月前晾晒衣服时出现一过性意识丧失，致跌坐地上，1～2 min意识恢复后，感头晕、心悸、胸闷，无头痛、恶心、呕吐、大汗，无抽搐、口吐白沫、大小便失禁及肢体活动障碍，休息后头晕、心悸、胸闷缓解，未诊治。后间断出现头晕，多于起立时发作，休息后好转，伴走路不稳，未在意。2个月前出现四肢麻木，以左上肢和右下肢为重，伴乏力、食欲不振，未治疗。3 d前四肢麻木加重，活动时突然出现意识丧失，伴心悸、胸闷、大汗及小便失禁，约7 min后自行苏醒，为进一步诊治来本院。

患者既往“高血压”病史20年，血压最高170/105 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），未规律监测血压，长期口服“复方利血平氨苯蝶啶片”降压治疗。2年来“舌炎”反复发作，不喜荤食，蔬菜水果食用少，大小便无异常，体质量近1年减轻约2 kg。

入院查体：体温36.5 ℃，脉搏67次/min，呼吸18次/min，血压113/56 mm Hg，意识清，精神欠佳，贫血面容，结膜苍白，舌呈牛肉舌样改变，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率67次/min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音，腹部查体无异常。神经查体：神清语利，反应迟钝，记忆力、计算力尚可，颅神经检查未见异常，四肢肌力V级，肌张力正常。双膝反射活跃，四肢末梢痛觉、震动觉减退，双侧病理征阴性。

入院常规检查回示：血细胞分析：白细胞计数2.14×109/L（参考范围：3.50×109/L～9.50×109/L），红细胞计数1.7×1012/L（参考范围：3.8×1012/L～5.1×1012/L），血红蛋白68 g/L（参考范围：115～150 g/L），平均红细胞体积（MCV）119.5 fl（参考范围：82.0～100.0 fl），平均红细胞血红蛋白含量（MCH）39.1 pg（参考范围：27.0～34.0 pg），平均血红蛋白浓度（MCHC）327 g/L（参考范围：316～354 g/L），血小板计数57×109/L（参考范围：125×109/L～350×109/L）。同型半胱氨酸87.5 μmol/L（参考范围：5.0～15.0 μmol/L），清蛋白34.1 g/L（参考范围：40.0～55.0 g/L），肾功能、电解质、甲状腺功能、凝血功能、肿瘤标志物、尿常规、大便常规均未见异常。心电图：窦性心律，正常心电图。

2 患者入院后主要的诊疗问题

2.1 晕厥 晕厥是患者就诊的主要原因，是指一过性全脑血液低灌注导致的短暂意识丧失，特点为发生迅速、一过性、自限性并能够完全恢复［6-7］。导致脑血流量骤减的原因有：（1）血压急剧下降；（2）心排出量突然减少；（3）供应脑部血流动脉发生急性较严重的缺血。不同病因引起晕厥有其特异的特点，例如晕厥的诱因、晕厥时体位、发作的场合、伴发情况、基础疾病等。

补充病史：（1）晕厥发作的诱因及场合：两次晕厥均发作于轻度体力活动时，发作前无恐惧、见血、急性转颈、长时间站立、衣领过紧、咳嗽诱因，也未处于拥挤、闷热环境之内。（2）发作时的体位：两次晕厥均发生于站立位时，发作前无明显体位转变。（3）发作的伴随症状及体征：晕厥发作前无心悸、胸闷等不适，发作时无明显面色苍白及发绀，发作后感心悸、胸闷。

动态心电图：（1）窦性心律；（2）偶发房性期前收缩（室上性期前收缩66次/24 h），个别未下传（RR间期＞1 500 ms的停搏次数1次，最长RR间期1 640 ms）；（3）部分导联ST-T异常；（4）心率变异性降低。心脏彩超：（1）左心室舒张末期内径49 mm，左心室射血分数（LVEF）56%；（2）左房室瓣、右房室瓣轻度反流〔彩色多普勒血流成像（CDFI）：左房室瓣反流A：2.3 cm2，右房室瓣反流A：1.5 cm2〕；（3）左心室松弛功能减退。胸部CT：（1）双肺陈旧性病灶；（2）主动脉及冠状动脉钙化；（3）双侧胸膜增厚。颅脑磁共振血管成像（MRA）+磁共振成像（MRI）：（1）左侧基底核区陈旧性出血可能；（2）胼胝体及左侧侧脑室前角旁陈旧性腔隙性脑梗死可能；（3）脑白质脱髓鞘改变；（4）颅脑MRA提示动脉粥样硬化改变，左侧大脑中动脉及大脑后动脉为著（见图1）。脑电图：正常脑电图。

图1 患者颅脑MRA+MRI图像Figure1 Craniocerebral MRA+MRI images of this 76-year-old female patient with multisystem lesions associated with vitamin B12 deficiency

根据病史、实验室检查，该患者晕厥病因鉴别如下：（1）心源性晕厥：患者既往无冠心病、心脏瓣膜病、心律失常等心脏病病史，无心脏猝死家族史，发病前无明显用力的诱因，发作时无面色苍白及发绀。相关检查未发现心脏停搏、心律失常、心室流出道或流入道梗阻、心内由左向右分流增加等引起晕厥的证据。故心源性晕厥暂不支持，但上述特征作为引起晕厥凶险的因素之一，特别是快速性心律失常，比如室性心动过速、心室颤动，不能排除。（2）脑源性晕厥：患者既往无短暂性脑缺血发作（TIA）、脑梗死、脑出血等脑血管意外病史，发病前无剧烈活动的诱因，发病时无神经系统阳性表现，颅脑MRA+MRI示左侧大脑中动脉及大脑后动脉轻中度狭窄，脑电图正常。脑源性晕厥可能性不大。（3）神经介导性晕厥：患者5个月前无反复晕厥发作史，晕厥发作前无恐惧、见血、急性转颈、长时间站立、衣领过紧、咳嗽、排尿等诱因，未处于拥挤、闷热环境，发作时无面色苍白。故神经介导性晕厥可能性不大，考虑患者年龄及目前病情，未行直立倾斜试验等进一步排除。（4）直立性低血压性晕厥：患者发作前虽无明显体位转变，但患者存在直立性低血压性晕厥发生的诸多危险因素：高龄合并长期营养不良；大脑明显脱髓鞘改变；长期口服利血平可导致调节血压压力感受器的反射弧受损［8］。（5）血液成分异常所致晕厥：患者重度贫血，长期营养不良易合并低血糖综合征，也是晕厥不容忽视的原因。

结合患者病史及实验室检查，考虑低血糖所致晕厥、直立性低血压性晕厥可能性大，但心源性晕厥暂不能排除。

2.2 全血细胞减少 全血细胞减少是指外周血中白细胞计数、红细胞计数及血小板计数均低于参考范围下限。其不是一种独立的疾病，而是多种病因在血液学检查时出现的一种共同表现，可由造血系统疾病引起，也可由非造血系统疾病引起［9-13］（见表 1）。

表1 全血细胞减少的原因分析Table1 Causes of pancytopenia

补充资料：贫血四项：叶酸11.54 μg/L（参考范围：3.00～20.00 μg/L），VitB1211.36 ng/L（ 参 考 范 围：180.00～914.00 ng/L），铁蛋白 172.8 μg/L（参考范围：11.0～306.8 μg/L），促红细胞生成素（EPO）53.26 U/L（参考范围：2.59～18.50 U/L）。自身免疫相关抗体均阴性。外周血细胞分析：成熟红细胞大小不等，色素充盈尚可；白细胞计数偏低，嗜酸粒细胞分数增高，余各类白细胞比值大致正常；血小板易见，形态大致正常。骨髓象检查：（1）骨髓增生活跃，G 43.2%、E 38.8%、G/E 1.11∶1；（2）粒系增生活跃，各期细胞比例大致正常，形态无明显异常，嗜酸粒细胞可见；（3）红系增生活跃，中、晚幼红细胞比例增高，可见炭核幼红细胞。成熟红细胞大小不等，色素充盈尚可；（4）淋巴细胞、单核细胞比例、形态均未见明显异常，浆细胞可见；（5）全片见巨核细胞123个，分类25个，其中颗粒型巨核细胞22个，产血小板型巨核细胞3个，可见分叶巨核细胞，血小板散在、成簇可见，形态大致正常。（6）未见寄生虫及特殊细胞。

根据上述补充病史及实验室检查，该患者全血细胞减少病因鉴别如下：（1）造血系统疾病：外周血细胞分析及骨髓穿刺结果排除异常克隆增生抑制骨髓造血功能、骨髓造血功能衰竭、骨髓的无效造血、血细胞的破坏过多导致的全血细胞减少。结合患者的饮食特点、牛肉舌样改变、高同型半胱氨酸血症、低VitB12血症及经叶酸、VitB12补充治疗后三系均有所改善，考虑VitB12缺乏引发巨幼细胞性贫血为全血细胞减少的原因。（2）非造血系统疾病：患者无肝炎、肝硬化病史，无脾大、腹腔积液等肝硬化间接征象，不支持脾功能亢进、肝炎、肝硬化诊断。患者自身免疫相关抗体均阴性，无关节疼、发热等表现，风湿结缔组织疾病不支持。患者既往无特殊服药史及毒物接触史，无发热、消瘦等感染、肿瘤征象，药物、毒物、感染、代谢病、肿瘤可能性小。

综合上述，支持巨幼细胞性贫血诊断。

2.3 步态不稳、四肢麻木 步态不稳主要由骨关节、骨骼肌及神经系统病变所致，其中神经系统占其重要部分，包含各种原因引起大脑皮质、前庭系统、小脑、锥体系、锥体外系、脊髓等病变。可通过临床表现、体格检查、一般生化检查、肌电图、脊髓及颅脑MRI鉴别诊断。四肢麻木多为周围神经炎的表现。

补充资料：肌酶正常。肌电图及诱发电位：（1）双下肢锥体束传导未见异常；（2）四肢深感觉通路未见异常；（3）右正中神经感觉传导轻度异常。颈椎MRI（见图2）：（1）颈椎退行性变，C4椎体序列失稳；（2）C5椎体内骨岛；（3）T1椎体局部骨髓水肿，不除外局部微骨折可能；（4）C4/5、C5/6、C6/7椎间盘突出；（5）腰椎退行性变，腰椎内脂肪沉积；（6）L4/5椎间盘突出，L3/4、L5/S1椎间盘膨出。

图2 患者颈椎MRI图像Figure2 Cervical spine MRI images of this 76-year-old female patient with multisystem lesions associated with vitamin B12 deficiency

患者无骨关节疼痛、畸形，不伴乏力、肌肉疼痛，相关检查回示：肌酶正常、肌电图正常，骨关节、骨骼肌病变所致步态不稳可能性小。颈髓MRI示：C2～5脊髓水平后索可见条形、点片状T1低信号，T2高信号病灶，结合其巨幼细胞性贫血诊断，患者步态不稳、四肢麻木考虑脊髓亚急性联合变性。脊髓亚急性联合变性是由VitB12缺乏引起髓鞘合成障碍所致疾病，病变主要累及脊髓后索、侧索及周围神经，临床主要表现双下肢深感觉缺失、感觉性共济失调、痉挛性瘫痪及周围性神经病变等，常伴巨幼细胞性贫血和/或消化系统症状体征［14-15］。

出院诊断：（1）VitB12缺乏，巨幼细胞性贫血，脊髓亚急性联合变性，舌炎；（2）蛋白质-能量摄入不足；（3）动脉粥样硬化；（4）高血压2级，很高危。

患者治疗方案：（1）纠正贫血、营养神经：叶酸片、甲钴胺、VitB6片、VitB1片；（2）抑制血小板聚集、调脂稳定斑块：阿司匹林、阿托伐他汀（立普妥）；（3）遵营养处方均衡饮食；（4）家庭自测血压，定期门诊随诊；（5）如有不适，及时就诊。

半年后随访：患者饮食明显改善，未再晕厥，头晕缓解，无走路不稳。复查血细胞分析回示：白细胞计数4.92×109/L，血红蛋白109 g/L，血小板计数166×109/L。

3 文献回顾

本文继续针对叶酸、VitB12相关代谢通路［16-17］与叶酸、VitB12缺乏相关疾病［14，16，18-20］进行探讨。叶酸及其代谢产物参与了尿嘧啶脱氧核苷（dUMP）转化为胸腺嘧啶脱氧核苷（dTMP）、甲硫氨酸循环的反应，VitB12以辅酶的形式参与体内同型半胱氨酸甲基化转化为甲硫氨酸、甲基丙二酰辅酶A（CoA）转化为琥珀酰CoA的反应。叶酸及VitB12缺乏使上述反应受阻，代谢底物同型半胱氨酸和甲基丙二酰CoA堆积。

dUMP向dTMP转化障碍导致DNA合成与损伤修复受损，累及全身各个系统引起相应的疾病：（1）累及血液系统：巨幼细胞性贫血。（2）累及黏膜、上皮系统：舌乳头萎缩，舌面呈牛肉舌样改变，胃黏膜及腺体萎缩引起食欲不振、腹胀、腹泻。（3）累及生殖系统：月经的改变、不孕等。

甲硫氨酸循环障碍导致内源性S-腺苷甲硫氨酸生成减少，从而导致DNA与蛋白质甲基化障碍。L-甲基丙二酰CoA的堆积，影响脂肪酸正常合成代谢，导致异常奇数链、支链脂肪酸与髓鞘的结合，引发脱髓鞘改变。上述改变导致脊髓亚急性联合变性、中枢神经系统脱髓鞘改变、周围神经炎、精神抑郁、血管性痴呆、阿尔茨海默病等疾病［18，20］。

高同型半胱氨酸血症致病机制：（1）引起脂质代谢异常，促进动脉粥样硬化发生、发展；（2）破坏凝血与纤溶平衡，使血小板受损，机体处于血栓前状态；（3）引起并促进脑卒中的发生；（4）作为神经毒素，促进阻滞细胞氧化，文献报道与阿尔茨海默病、抑郁症、帕金森病、血管性痴呆及认知障碍等疾病的发生、发展及预后存在一定联系［17］。

作者贡献：宋志鹏进行文章的构思与设计、撰写论文及修订；刘晓宇进行文章可行性分析；任琢琢负责文献/资料的收集、整理；段红艳负责质量控制及审校；王留义对文章整体负责，并监督管理。

本文无利益冲突。