国内恙虫病在不同人群中发病及诊疗特点的研究进展

李柏成，张剑锋

恙虫病也称灌丛斑疹伤寒、螨传斑疹伤寒或恙螨传立克次体病，由携带恙虫病东方体的恙螨幼虫叮咬而引起感染[1]。人类对恙虫病普遍易感，但青壮年发病较多，尤以壮年农民、渔民及野营训练的战士多发。随着网络直报系统不断完善，2006—2016年恙虫病发病县（区）数量增加了3.15倍，发病数增加了15.41倍[2]，全国病例报告数呈上升趋势。有研究将285例恙虫病患者按小儿、妊娠、成人、老年分4组进行研究分析，发现小儿首诊误诊率高达90%，老年人病情严重，病死率高，妊娠胎儿病死率为13%[3]。提示不同人群恙虫病临床症状、表现、实验室检查、并发症、转归等情况均有所差异，因此需增加医务人员对恙虫病认识，减少误诊误治，提高临床救治率。我国流行病学记载始于2005年，案例自1997年始至今，本文对部分西南部及东北部地区各省、市、县级医院等不同人群中恙虫病的流行特征、临床表现、治疗药物、误诊误治的特点进行综述。

1 不同人群恙虫病的流行特征

1.1 未成年 2006—2016年我国恙虫病流行分析表明西南地区云南、四川和贵州省0～6岁儿童发病占比分别为18.87%、15.14%和14.00%，其他省份均＜5.33%[2]（图1）。2005—2014年云南省累计报告斑疹伤寒病10 712例，＜10岁者占总病例数的17.35%[4]。10岁以下的以2岁发病率最高，为0.96/10万[5]，20岁以下以0～4岁年龄组发病率最高,为30/10万，20岁起发病率缓慢升高[6]。2006—2014年广州市共报告儿童恙虫病病例270例，年均发病率为3.01/10万[7]；男女儿童发病率分别为3.41/10万和2.52/10万；幼儿、学龄前、学龄期儿童发病率分别为3.43/10万、2.94/10万和2.75/10万。其季节性集中度和圆形分布分别为0.5318和0.5137，流行期为每年的06-19至10-31。

图1 2006—2016年我国四川、云南、贵州及其他省份0～6岁儿童恙虫病所占比例

1.2 青壮年、中老年 成人主要包括青壮年和中老年人，2005—2014年云南省统计发病率发现≥30岁年龄组发病数最多，占总病例数的18.51%；其次为≥40岁年龄组，占总病例数的17.09%[4]。但大部分市区认为年龄≥40岁才是最高发年龄段，如2011—2015年抚州市报告恙虫病病例主要集中在40～69岁年龄段，占总报告病例数的76.81%（520/677），≥40岁年龄组发病人数最多，占31.61%（214/677），其次为≥50岁年龄组，占27.33%（185/677），0～29岁年龄段发病人数较少，占 5.02%（34/677）[8]。广州市2006—2015年恙虫病报道年龄≥40岁以上人群占病例总数的77.46%（4 272/5 515）；男性发病数占48.94%，女性占51.06%，男女性别比接近1∶1[9]；而年龄＜50岁的发病人群以男性相对较多，年龄＞50岁的发病人群则以女性较多。珠海市2007—2016年报告病例以中老年为主，其中40～79岁共报告375例，占病例总数的81.34%[10]。亦有研究认为在55～79岁年龄组病例报告发病率最高[2]。云南楚雄市2007—2016年恙虫病流行分布显示≥50岁年龄组发病率（26.6/10万）最高，其次是年龄组≥60岁（18.2/10万）和40～50岁年龄组（15.6/10万），≥40岁人群发病占总病例数68.8%[11]。而厦门市2013—2015年恙虫病报告发病年龄为2～87岁，平均年龄（45.64±16.92）岁，以≥40岁、≥50岁年龄组为主，占49.23%（193/392）[12]，见图2。

1.3 老年人 老年人属于成人特殊的一类，跟中老年人无严格分界年龄。有研究认为恙虫病在45岁起发病率快速上升至60～79岁后，各年龄组到达高峰平台期，随后开始下降，60～79岁发病占总数的45.7%，分性别后发现女性发病高峰在60～64岁年龄组，男性在75～79岁年龄组，较女性滞后[6]；45～59岁各年龄组女性发病率高于男性，而70～84岁各年龄组男性发病率高于女性。2006—2015年广东省累计报告恙虫病病例20 178例，发病率最高的年龄组为65～69岁（7.76/10万），其次为60～64岁（7.09/10万）[13]。但也有研究认为≥20岁年龄组随年龄增加发病率逐渐增高，其中50～59岁发病率最高，达0.34/10万，随后呈下降趋势，80岁及以上组发病率最低（0.14/10万）[5]。2006—2015年江苏省共报告恙虫病病例5 531例，发现随着年龄增长发病率不断上升，女性以＞65岁年龄组发病率最高，为2.04/10万，男性以＞75岁发病率最高，为2.33/10万[14]；其中2006—2015年 0～9岁、30～39岁和50～59岁人群发病构成比逐年下降，相应的60～69岁、70～79岁和80～89岁人群发病构成比逐年升高。因地区差异性，2011—2015年抚州市恙虫病报告发病率在70岁以前随着年龄的增大而上升，70岁以后报告发病率有所下降，＞60岁年龄组报告发病率最高（9.50/10万）[8]。

1.4 孕妇 妊娠合并恙虫病较少见，在各地区、时间、孕期等均有散在流行，其流行病学特征仍待进一步研究。查阅各地在不同时间段的报道，主要包括广东省、云南省、广西省等地。如2017年南方医科大学附属小榄医院1例，2011-09至2015-09广东医学院附属医院12例[15]，10例为农村人口，6例在夏季发病；1997-03至2007-12广东省湛江市中心人民医院53例[3]，城区18例，农村35例。2008-04至2013-12云南大理州人民医院21例[16,17]，农民14例，城镇居民6例，工人1例；发病季节在4～11月，5～9月发病数居多。1999—2008年玉溪市人民医院33例[18,19]，城镇3例，农村16例，4例不详；发病季节为4～11月。2007-06至2009-09景谷中医院7例，2004-01至2007-01沧源县医院24例。2008-05至2011-04玉林市第一人民医院7例，2008-05至2011-04广西北流市人民医院25例[20]；2008年阜阳市第二人民医院17例[21]等，见图3。

图2 5个市区不同年份青壮年、中老年、老年人恙虫病占各市总发病人数的百分比

图3 广东、云南、广西等部分地区文献报道妊娠恙虫病的例数

2 不同人群恙虫病的临床特点

2.1 未成年 儿童/幼儿恙虫病临床表现复杂多样，除最常见的发热、焦痂外，尚有乏力、皮疹、黄疸等其他各种全身中毒症状，缺乏特异性。临床表明咳嗽、腹痛、呕吐、咽充血、胸腹水的发生率儿童组较成人组高，而结膜充血的发生率儿童组较成人组低[22]；肺损害、贫血、中毒性脑病的发生率儿童组比成人组高。因患儿抵抗力低、免疫力反应明显，不少还出现抽搐、烦躁不安、意识障碍、嗜睡昏迷、脑膜刺激征、颈抵抗等特征[23]。根据其多脏器损害顺序特点[24]，依次为肺、肝、心、肾、脑、血液，出现中枢神经系统损害一般表示病情较重，儿童比成人更容易出现多器官功能损害[25]。对于重型恙虫病患儿，较易合并重症肺炎、呼吸窘迫综合征、脓毒性休克、弥散性血管内凝血、肝损伤、心肌损伤、心脏衰竭等并发症，甚至脑炎、心肌炎、消化道出血、肾损伤等，少数死亡病例多为多器官功能衰竭。尽管辅助检查心电图异常、胸片出现肺炎、外斐试验阳性等发生率较成人高，但其早期误诊率仍较成人高；1 116例[26,27]中误诊率409例（36.65%），主要误诊为上呼吸道感染、肺部感染、结核、伤寒、钩体病、肝炎、心肌炎、血液病、脑炎等[28-35]，常见特征见表1。

2.2 成人 成人包括老年人，其临床表现与未成年患者基本一致，90%患者表现为发热、乏力、焦痂或溃疡。中毒症状或器官损害程度较儿童/幼儿轻，依次累及肝、肺、血液、心、肾、脑[36,37]，部分还合并感染性心内膜炎、格林-巴利综合征等并发症[38]。合并脑炎患者多有中枢系统症状，且脑脊液白细胞数增高、蛋白轻度增高，脑电图多表现为异常电波，头颅影像学变化大部分为脑沟回变浅或消失[39]。208例17～87岁患者淋巴结肿大有18例，仅占8.65%；144例阳性占3.47%（5/144），阴性占94.44%（136/144）[40]；海南地区外斐试验检测145例中阳性亦仅有6例[41]，青、中、老年人行外斐氏实验检测阳性率较未成年低。老年人发生肝损害症状、程度严重，黄染等体征明显，易出现腹水且与低蛋白无明显相关[42]；成人发生肾损害较儿童低，111例发生肾损害3例[43]；但并发肾功能衰竭，预后极差，治疗行血液透析率较高，风险大，如无透析治疗肾功能恢复慢[44]。成人恙虫病肝、脾、淋巴结大现象较少，126例肝脾肿大5例，淋巴结肿大23例[45]；＞60岁患者，头晕、头痛、心慌、心悸等心脑血管症状较多见，发热程度较高[46]，而皮疹少见，外周血白细胞数多升高，血小板降低多见[47]；出现弥漫性血管内凝血、心力衰竭等并发症高，较青壮年病死率高[48]。发热时间＞2周高龄且入院即多器官功能损害、浆膜积液等，病死率增高[49]；老年人恙虫病致死原因常包括多器官功能衰竭、重度肝损、感染性休克、急性肾衰竭等[50]。

2.3 孕妇 妊娠恙虫病误诊率较高，因受胎儿影响，与普通人主要区别在母婴表现、治疗及预后。大部分患者也有接触史，外斐试验阳性率较常人恙虫病高。何日东[3]报道53例年龄21～35岁，孕19～35周。26例有明确野外活动史；孕妇无死亡病例，胎儿死亡7例；首诊误诊率为22例。李杰汉[20]报道25例年龄22～35岁，早孕8例，中孕14例，晚孕3例。发病前均有野外作业史，均痊愈。张国丽等[16]报道21例年龄22～35岁，孕期为14～39周，均有野外活动史或曾在草丛坐卧史，早产7例，宫内死胎2例。董霖等[17]报道19例孕妇年龄20～37岁，孕周为10～35周，16例（84.2%）误诊，1例流产，16例引产。朱红梅等[21]报道17例年龄19～37岁，孕12～38+2周，2/3有野外活动、农作物接触史，1/3为生活在平房。韩焕钦等[15]报道年龄22～37岁，平均孕周2～35+4周；首诊误诊7例，均治愈，11例胎儿正常。表现特点主要有发热、焦痂、局部淋巴结肿大、肝脾大及多系统器官损害症状，还有皮疹、肌肉疼痛及检查指标异常等，与成人类似，见表2。

表1 1 836例未成年（≤17岁）恙虫病患者临床特征分析（例）

表2 147例妊娠合并恙虫病主要临床特点（例）

3 不同人群恙虫病的治疗对比

3.1 未成年 大部分首选予氯霉素 50 mg/（kg·d）或联合氨苄青霉素静滴治疗，一般24～48 h可退热，5～10 d临床症状和体征可基本消失。白细胞降低者可用利福平 10～20 mg/（kg·d）+ 甲氧苄氨嘧啶 10 mg/（kg·d）联合治疗或单用利福平 10～12 mg/（kg·d），24～48 h 内体温亦可全部降至正常，疗程5～7 d[51]。8个月～14岁共120例患儿予利福平20 mg/（kg·d），分2次口服，疗程5～8 d，24～36 h开始退热，结果全部治愈[52]。小儿恙虫病予阿奇霉素静滴10 mg/（kg·d），5 d热退后再减半量改口服，总疗程 10 d左右[53]，临床效果显著、用药安全、稳定性强；且无四环素引起青少年牙釉质发育不良、牙齿黄染等副作用，不良反应极少[54]。少部分普通型或重型恙虫病在用氯霉素48 h后仍有发热，可更换为米诺环素治疗[55]，年龄＜8岁患儿不能使用多西环素。＞8岁患儿临床首次或氯霉素无效后选用多西环素亦较多，治愈率几乎100%，但与氯霉素一样需告知患者家属药物不良反应，退热平均天数较阿奇霉素还低[56]。红霉素、克林霉素与氯霉素相比，在退热、症状消失、住院时间方面无显著差异，治疗效果亦良好，无再生障碍性贫血、血小板减少等风险，可减轻氯霉素治疗恙虫病的毒副作用，尤其是严重的骨髓抑制，在疫区有不明原因发热或高度怀疑恙虫病时，可首选红霉素治疗，有利于早期诊断，值得推荐[57]。

3.2 成人 选择治疗方案比儿童、孕妇广泛，老年人与非老年人恙虫病选用氯霉素治疗剂量相同，疗程一般为5～7 d[58]，予四环素疗效对比临床上无显著差异。阿奇霉素是治疗恙虫病更理想药物，无氯霉素及四环素不良反应，对初次发病或二次发病治疗均有效，且无耐药现象，疗程一般7～10 d，＜7 d者较易复发，不能耐受胃肠道反应者可选多西环素治疗[59]。红霉素治疗与氯霉素相比，前者对恙虫病的临床症状及体征的消失时间和不良反应的发生数量均明显减少。100例恙虫病病例服用强力霉素6 h后，体温开始下降，服用24 h以后，患者体温基本正常，15 d后复查全部患者康复，无复发现象[60]。强力霉素和阿奇霉素的使用率较高，二者的治愈率分别为94.0%和90.8%～97.96%[49]，发生感染时可加用头孢类抗生素[61]。在秋收、鼠患或野外生活的流行病学背景下，多种抗生素治疗无效时，需考虑恙虫病，也可予多西环素诊断性治疗[62]。多西环素治疗后的总有效率为95.08%，平均住院时间（6.7±2.8） d，不良反应的发生率为8.20%[63]。多西环素联合氯霉素治疗恙虫病比单纯采用多西环素或氯霉素治疗效果更好，且降低不良反应发生率。

3.3 妊娠 妊娠恙虫病临床上大部分可治愈，但部分胎儿因受药物、病情的影响需终止妊娠。尽管无论用氯霉素或阿奇霉素等治疗均可治愈，但对分娩情况与婴儿存活有较大差异，妊娠恙虫病氯霉素治疗14例[64]，自然分娩1例，引产13例，婴儿存活0例；阿奇霉素治疗10例，自然分娩9例，引产1例，婴儿存活9例。阿奇霉素治疗22例与红霉素治疗24例随机对照研究发现前者有19例产下20个婴儿，1例妊中期人工流产，2例失访[65]；所有婴儿均无先天畸形、发育不良等情况发生。独立样本研究中18例用氯霉素治疗，均发生流产、畸形、胎死等副作用，需引产终止妊娠[17]；而有21例予阿奇霉素治疗，则治愈率为100%，无明显不良反应[16]。故阿奇霉素可作为妊娠恙虫病治疗首选药物，疗效好且不良反应少；另外，罗红霉素疗效亦肯定，且安全性高。孕妇及哺乳期妇女禁用多西环素。

4 误诊误治

不同人群的恙虫病均无特异性的症状和体征、临床医师经验不足而缺乏对恙虫病的认识、诊疗过程问诊及体格检查不细致是导致其误诊误治主要原因。有研究将纳入2 888例恙虫病误诊病例分析共误诊为81种疾病,部分病例先后误诊为多种疾病。误诊疾病居前5位的是上呼吸道感染、肺炎、伤寒、支气管炎和肾综合征出血热[66]。误诊为上呼吸道感染、肺炎、不明原因发热、伤寒等较为常见，其中小儿较常见的是肺炎、上呼吸道感染[29]、脑炎，妊娠和普通成人是上呼吸道感染，老年人是肺炎[67]。诊断明确时间延长，延误治疗时间，增加住院周期，更易产生多器官功能损害。各人群因临床表现无明显差别，辅助检查无特异性，焦痂成为诊断恙虫病的重要线索，对发热伴淋巴结增大、肝脾增大、皮疹者更应仔细寻找焦痂或溃疡。根据249例恙虫病患者焦痂分布情况:会阴、外生殖器、腹股沟、臀部76处（30.2%）,胸腹部56处（22.2%）,腋窝和乳房39处（15.5%）,背部31处（12.3%）,头、颈、面部18处（7.1%）,上肢17处（6.7%）,下肢15处（6.0%）[68]。男性需注意会阴和腹股沟，女性需注意乳房和腋窝等隐秘潮湿皮肤褶皱区域，以减少误漏诊[68]。

5 预防措施

不同人群在每年6～9月份高发期及草地、丛林等野外恙虫及老鼠活动较多的疫源地首先要加强个人防护，儿童、孕妇、高龄老年人因体力不足、行走不便、野外接触少等因素发病率较青、壮、中年成人低，但由于接触史、发热、焦痂在不同人群中无显著差异，其误诊率较高；成人发病率较高，故防范意识不能松懈。预防措施主要可概括为以下几点。（1）消灭传染源，关键是保持环境清洁。城市公园、草地定期喷洒农药防虫防害，清洁环境加强灭鼠；农村或野外工作范围，因缺少管理，传染源控制不佳，应通过加强个人防护，作业前可通过对农业区简单消毒、投放毒鼠药、先机械作业等处理后再人工接触的方法与传染源隔离。（2）切断传播途径。灭螨是切断其传播途径的主要方法，城市因草地、丛林、杂草、房屋周围环境较易控制，较少恙螨与恙虫繁殖、隐蔽、活动的场所，所以易于喷药杀虫；野外特别是田地甚至荒山野岭等环境，政府可增加机械化投入，集中承包、规范、现代化管理，帮助农民发展生产，在流行、收获季节和高发地区，予补贴买农药喷洒，发放防护服装等方式减少恙螨接触机会，还通过教育防护措施，提高对恙虫病认识，尽早发现恙虫病。（3）保护易感人群。目前无特殊方法，儿童好玩好动的性格，关键靠父母、老师等教育指导，在草坪、露营、游玩等活动时，父母应予其穿长袖长裤，尽量不要裸露皮肤，更不要穿裙子、中短裤等服装，在普通草地翻滚、坐卧、玩游戏时可适当给自己或活动的范围喷少量防虫剂；而孕妇、老年人，散步、活动时尽量选择环境清洁的公园、经常消毒、灭鼠的地方，走宽敞的水泥道路，少到小道、人烟稀少的角落，更不要去野外露宿；对于成年人特别是农民、渔民、野外训练或活动较多者，必须在农田、丛林等处作业者，要有自觉防范意识，可带手套、帽子、防虫服、专业野外服装等防范恙虫叮咬；所有人群在野外被叮咬，不管有无伤口，均应及时消毒、就医处理。

综上，恙虫病是一种可防可治的自然疫源性疾病，医护人员作为该疾病的一道重要防线，在接诊过程中，有野外、草地、丛林等接触史及发热症状者，成人、儿童、孕妇、老年人均应详细查体，发现焦痂者可高度怀疑恙虫病。儿童外斐实验阳性、肝脾大检出率较成人高，器官损害、神经系统特征出现较成人早；孕妇中毒症状及异常指标均比成人明显，老年人还常表现为心脑血管等其他症状，出现严重并发症病死率较成人高。不管任何人群，诊断可抓住发热、焦痂两个最常见症状，重点排除其他致命疾病，一旦确诊立即积极治疗，尚不能诊断可选适当药物经验性治疗，孕妇特别需要保证胎儿安全，儿童、老年人需注意防止并发症发生。治疗上注意药物不良反应及副作用，因多西环素在＜8岁患儿、孕妇、哺乳期妇女恙虫病时禁用；儿童可首选红霉素治疗或诊断性治疗，妊娠恙虫病可首选阿奇霉素药物，次选罗红霉素；成人包括老年人氯霉素、多西环素、阿奇霉素应用广泛。所有药物在无禁忌情况下可替换、交替、联合使用，联合治疗效果更好。虽恙虫病无特殊疫苗预防接种，但通过对恙虫病的流行病学、临床特征、诊疗特点等规律不断探索研究，提高全民预防意识，实施防治措施，减少误诊情况，有望降低疫情发病率和提高治愈率。