这把“魔剪”，将如何改造婴儿

贺涛

生物医学界正在以压倒性的态势，抨击南方科技大学副教授贺建奎主持的这项人体实验——联合基因编辑技术和试管婴儿技术，露露和娜娜诞生。

这对双胞胎天生具有抵抗艾滋病毒感染的能力，据称是利用CRISPR-Cas9技术修改了一个关键基因（CCR5）。从风险收益比、安全性和医学伦理等多维度看，这都是一项禁不起推敲的研究。著名生命伦理学家邱仁宗有句形象的评价，“使用基因编辑做这个事情像是高射炮打蚊子。”

在网络上，妖魔化基因编辑技术的苗头随风而起。比如，“被基因编辑的两个女婴已经不再是人类”“呼吁对两个婴儿执行安乐死”等言论大有市场。

贺建奎的冒进行为，致使基因编辑技术受累，临床应用必然将更加曲折。不过，这难以阻挡基因编辑技术帮助人类对抗严重的遗传性疾病。

在美国路易斯威尔大学生育中心主任孟励看来，CRISPR-Cas9叩响了人类辅助生殖技术的大门，如何看待、接纳和扶持这一新兴技术考验全人类的智慧。

尚不完美的基因“魔剪”

贺建奎用来修改基因的工具，正是近年来生物科研界大热的CRISPR-Cas9技术。

这一技术就像剪刀，可以切割DNA链。

要知道在2012年6月，第一篇相关研究论文才发表，首次证明该技术不但可以在体外切割任何DNA链，并指出在活细胞中具有修改基因的能力。

全球的研究人员都沸腾了，尝试利用它准确地切掉目标基因，插入新的基因，在老鼠、斑马鱼、细菌、果蝇、酵母、线虫和农作物细胞上一一得到验证，激活或抑制各种目标基因。最终，人类体细胞的基因编辑也成功了。

这个操作过程如此简单，以至于任何一间分子生物学实验室都可以迅速掌握，看起来不存在技术门槛。

仅从逻辑上看，将这把编辑基因的魔术“剪刀”，用在人类自身，这个想法简单而自然。这时辅助生殖技术——试管婴儿技术已经在很多医院成熟应用，将两项技术结合岂不美妙？

露露和娜娜正是CRISPR-Cas9和试管婴儿技术组合的试用者。

试管婴儿，采用人工方法让卵细胞和精子在体外受精;然后“魔剪”登场，把Cas9蛋白和特定的引导序列，用5微米、约头发二十分之一细的针注射到还处于单细胞的受精卵里，对CCR5基因进行修改，该基因是HIV病毒入侵人体细胞的主要辅助受体之一;接下来是早期胚胎发育，随后移植到母体子宫内着床并发育成胎儿。

这一做法受到科学界的质疑，原因在于，CRISPR-Cas9在技术层面还有两大短板，就是难以避免脱靶效应和细胞嵌合。

首先是脱靶效应。CRISPR-Cas9在对目标基因进行编辑时，有可能发生打不中靶子，想修剪的基因没有按计划被修剪，反而击中了目标之外的其他靶点，把不在计划中的基因给修剪了，从而可能诱发另外的基因突变。

科学家们担心，意外的脱靶，轻则导致预期的结果无法实现，重则引发细胞丧失功能、甚至癌变。

11月28日，贺建奎在第二届人类基因组编辑国际峰会的分论坛展示实验数据时提到，虽然基因测序发现了一个潜在的脱靶效应，但是距离其他的基因都很远，“之前我们发现过这个问题，也告诉过婴儿的父母”。

最终，受试夫妻还是决定生下孩子。贺建奎称，婴儿出生后，各种检测并未显示任何脱靶现象。

细胞嵌合是另一大难题。

基因编辑工具进入受精卵后，不会马上工作，要经过一段时间的准备，当基因编辑正式启动时，胚胎可能进入四细胞期甚至分裂为更多细胞，这就造成有些细胞可能躲过“剪刀”，而得到编辑的细胞也可能存在多种编辑结果，从而形成细胞水平的嵌合体。结果仍然可能会出现病变细胞，导致不可预测的后果。

贺建奎宣称，在更早期的微注射，即对单细胞的受精卵进行编辑，能够减少嵌合的发生。但他在报告中并未披露“嵌合率”的数据。

中科院遗传与发育研究所高级工程师姜韬告诉《财经》记者，从理论来看，贺建奎团队的设计可能有助于减少嵌合体的发生，但应该公布更多的过程监控数据。

尽管科幻电影《机械之心》已经展示了基因编辑后变得优秀的人类，但现实中，全球的科学家目前都难以评估，被改變基因后会对人类产生什么影响。

胚胎基因编辑后的临床风险评估复杂且困难。比如，内细胞团中可能存在的细胞嵌合，难以检测出来，可能无法百分之百防止某些遗传疾病在后代发生。以至于基因编辑婴儿出生后，在儿童期甚至成年期后，可能仍然受到遗传疾病的影响。

由于在胚胎中基因编辑，会被世世代代地遗传下去，Nature杂志曾如此评价，可能会对下一代产生无法预计的影响。研究者目前唯一能做的是，应用于临床的前置条件，就是要尽最大可能降低这种风险。

尽管贺建奎宣称，诞生于11月的露露和娜娜，具有天然抵抗艾滋病的能力。但潜在的问题可能要过很多年才会显现出来。

贺建奎也表示，会持续跟踪，以评估效果，包括一系列血液样本分析。当她们满18岁，如她们同意，将会得到贺建奎团队的持续监测和支持。

如何看紧这把“魔剪”

正因为基因编辑技术的强大，及安全性风险的不确定性，使其格外需要科学界善用。

包括中国政府在内的许多国家政府都有严格的规定，只允许开展胚胎基因编辑的基础研究，保留基因编辑过的胚胎不能超过14天，尤其不能植入子宫发育生产，试验后的样本也必须完全销毁。

中国科学院干细胞与生殖生物学国家重点实验室研究员王宇对《财经》记者分析，基因编辑用于体细胞代表了基因治疗领域的一个技术趋势，目前已经有临床试验在开展。对于安全性的隐患，科学界也在努力地通过改进升级技术系统来解决。

在业内专家眼中，贺建奎团队犯的另一个错误在于，出于预防性目的对胚胎进行基因编辑。

现在全球多个实验室将基因编辑研究主要放在两个方向：一种是针对人类目前无法使用正常医疗手段治疗的先天基因缺陷导致的疾病。

科研人员已经发现超过600个由于单基因突变导致的遗传病，这些突变基因会导致某些先天缺陷，而这些遗传缺陷无法通过现有医疗手段避免甚至治疗，这就需要通过基因编辑手段，更改调整人类基因，达到治疗目的。

美国一家名为Sangamo的基因治疗公司，正在用一种类似的基因编辑技术去编辑血液细胞中的CCR5，用来治疗艾滋病，目前处于临床二期。王宇说，这样的工作才是真正的推动领域的进步。

另一种就是贺建奎团队做的预防性基因编辑，通过对胚胎进行基因编辑，消除未来患某一种病的可能。

这种研究方向存在比较大的争议。据姜韬介绍，主要争议问题在于这种医疗方法的论证不充分，在与药物手段对比、必要性论证，以及可遗传的改变合理性论证等方面还有待完善证据。

这种研究思路往下延伸，会发展为以非医学必要的、改善非病理性性状的基因编辑，业内称之为基因增强，这是令人担忧的趋势，它可能被用于诸如定制超级婴儿的用途。

贺建奎团队的研究，可能给未来基因编辑技术的临床应用埋下了一颗定时炸弹，因为很多人担心，这项技术会导致巨大的不公平，让富人受益，穷人吃亏，必然走向技术的反对阵营。

11月28日，贺建奎说，“我反对使用基因编辑做任何生理上的增强。”但在很多业内人士看来，贺建奎团队做的就是增强性研究。邱仁宗就表示，贺建奎做的是生殖细胞基因组强化，这个操作是伦理上最难以接受的一种。

实际上，增强那些所谓的“好基因”，要比修改那些致病的“坏基因”，难度大得多。

根据已有研究，科学家只能确认部分致病或导致先天生理缺陷的基因，也就是“坏基因”，通过基因编辑纠正过来，使其改邪归正，这是比较簡单的技术。

对于什么是“好基因”，科学家却知之甚少。尽管出于对长寿的渴求，在人类的历史长河中已出现数不清的极端行为，但至今哪些基因可以掌控寿命，科学家还没搞明白，拿着基因剪刀，也不知从何下手。

即使通过技术手段增强了某些基因的某些能力，它也可能带来其他方面的负面影响。比如短腿的腊肠狗，是由于基因组中增加了一个生长因子的基因拷贝，而不是减少了。目前，科学家还没有能力预测，再引入一个机体原有拷贝的基因或增强某个基因的表达强度，会给生长发育带来怎样的影响。

在姜韬看来，如果有一天基因编辑技术被大规模应用于人类辅助生殖，一定是优先改变通过正常医疗手段无法治疗的遗传疾病。