血浆pNF-H浓度对老年患者术后谵妄预测诊断价值

刘大为 陈 堃 吴 帅

(重庆医科大学附属永川医院，重庆 402160)

老年患者腹部手术术后谵妄(POD)发生率为17%～50%〔1〕，往往与术后不良结局相关。神经递质水平异常、应激导致的大脑缺血缺氧低灌注及炎症、毒素损伤脑细胞代谢均可能是谵妄发生的病理生理机制〔2，3〕。神经纤维丝蛋白(NFs)在轴突分布最为密集，其可分为轻、中、重(NF-L，NF-M，NF-H)三种亚型，磷酸化神经纤维丝蛋白(pNF-H)是重型NFs的磷酸化亚型，pNF-H在正常神经元中表达较少，但在神经元损伤或神经轴索退行性变时释放到脑脊液〔4〕，其蛋白大小可通过血脑屏障进入外周血液循环〔5〕，并且pNF-H比其他几种亚型在外周血循环中更加不容易被蛋白水解酶降解〔6〕，因此可将pNFs作为血液或脑脊液中的特殊标志物来诊断或检测神经系统功能障碍，有文献显示，马缺血缺氧性脑病〔7〕，狗脊髓损伤〔8〕，糖尿病外周神经损伤的患者〔9〕及化疗引起认知功能障碍的患者〔10〕血浆中pNF-H升高，但pNF-H与POD的关系尚不明确，其是否可作为POD诊断的生物标志物尚不清楚，本研究拟观察老年患者血循环中pNF-H含量与POD之间的潜在关系，明确围术期pNF-H血液浓度是否有助于POD的预测、诊断。

1 对象与方法

1.1研究对象 本研究采用单臂队列研究设计方案，试验设计及实施得到本院伦理委员会批准，均知情同意。选取重庆医科大学附属永川医院2016年2月至2017年2月，65～85岁，美国麻醉医师协会(ASA) Ⅰ～Ⅲ级，择期行全身麻醉下腹腔镜结直肠癌根治术患者100例，术前准备不应用镇静剂，因其可能对谵妄评分产生干扰，排除简易精神状态量表(MMSE)低于正常值(文盲<17分，小学<20分，中学及以上<24分)，轻度或严重的认知功能缺陷的患者，阿尔茨海默病、帕金森综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化，脑梗死、近半年接受神经外科或脊髓手术的患者，嗜酒、维生素缺乏、肾功能衰竭，具有外周神经损伤的糖尿病患者及其他可能合并有外周及中枢神经损伤的患者。其中30例发生POD，非谵妄者70例。两组年龄、性别构成比、体重指数(BMI)、ASA分级、术前并发症、麻醉时间、手术时间、总住院日等差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般情况的比较

1.2麻醉诱导与维持 患者入室后常规给予心率(HR)、心电图(ECG)、脉氧饱和度(SPO2)、有创血压(IBP)有创动脉穿刺IBP监测，脑电双频指数(BIS)麻醉深度监测。面罩吸氧下静脉给予咪达唑仑0.05 mg/kg，丙泊酚1.5～2.5 mg/kg，舒芬太尼0.3～0.4 μg/kg，罗库溴铵0.6 mg/kg进行诱导。采用全凭静脉麻醉，持续泵注丙泊酚、瑞芬太尼维持麻醉深度BIS 40～60分，每隔0.5～1 h追加罗库溴铵10～20 mg维持肌松，术中维持血流动力学稳定。术后带管送麻醉后恢复室(PACU)，满足拔管指征后拔出气管导管。术后采用病人自控镇痛(PCIA)自控镇痛，配方：舒芬太尼50～100 μg，曲马多200～300 mg，昂丹司琼4 mg，以生理盐水稀释至100 ml。

1.3分组及观察指标 患者术后拔管时、术后24 h、72 h，分别进行意识模糊评估量表(CAM-ICU)评分，记录患者围术期相应指标，包括患者年龄、性别、BMI、术前并发症、手术时间、总住院日。主要指标包括麻醉诱导前血浆pNF-H浓度、术后拔管时、术后24、72 h血浆pNF-H浓度，每次进行CAM-ICU评分后即抽取静脉血。CAM-ICU评分包括4方面，急性发病或症状反复波动，注意力不足，思维无序，意识水平改变，患者出现前两项并合并后两项中的任意一项即可诊断为谵妄〔11〕。

仪器与试剂：血液样本应用酶联免疫吸附试验检验(ELISA；pNF-H；BioVendor Research and Diagnostic Product；海德尔堡；德国)〔9〕。

1.4统计学分析 采用SPSS21.0软件进行χ2检验、t检验、Wilcoxon秩和检验、方差分析。采用受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)评估和对比血pNF-H对POD发生的预测或诊断价值。

2 结 果

2.1围术期血浆pNF-H浓度 POD组与非谵妄组患者麻醉前血浆pNF-H浓度差异无统计学意义(P>0.05)，而拔管时、术后24、72 h血浆pNF-H浓度POD组高于非谵妄组(P<0.05，P<0.01)。POD组患者术后拔管时、术后24 h、72 h血浆pNF-H浓度均高于麻醉前，差异有统计学意义(P<0.05)。非谵妄组患者术后拔管时、术后24 h血浆pNF-H浓度较术前有所升高，但差异无统计学意义(P>0.05)，而术后72 h血浆pNF-H浓度较术前有所升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组围术期血浆pNF-H浓度的比较

与术前比较:1)P<0.01；与拔管时比较:2)P<0.01；与术后24 h比较:3)P<0.01

2.2围术期血浆pNF-H浓度诊断或预测POD的ROC曲线分析结果 血浆pNF-H浓度在拔管时、术后24 h、72 h对诊断或预测POD的AUC分别为〔0.626(95%CI0.494～0.758),P<0.05〕，〔0.801(95%CI0.696～0.907),P<0.05〕，〔0.728(95%CI0.609～0.847),P<0.05〕，见图1。

图1 围术期血浆pNF-H诊断或预测POD的ROC曲线

根据最佳临界值为约登指数(约登指数=灵敏度+特异度-1)最大值时所对应的指标浓度计算，拔管时血pNF-H最佳临界值为98.4 pg/ml，敏感性为0.533，特异性为0.757，术后24 h血pNF-H最佳临界值，138.75 pg/ml，敏感性为0.533，特异性为0.757，术后72 h血pNF-H最佳临界值为108.8 pg/ml，敏感性为0.567，特异性为0.871。

3 讨 论

本研究发现POD与血浆pNF-H浓度密切相关，可用于辅助诊断POD。血浆pNF-H研究显示脊髓损伤〔12〕、多发性硬化〔13〕、热性惊厥〔14〕、缺血缺氧性脑病〔8〕、急性脑出血〔15〕等中枢及外周神经损伤均会引起血浆pNF-H浓度升高。本研究显示血浆pNF-H对POD的诊断同样具有较好的敏感性和特异性，提示术后联合血浆pNF-H浓度可提高POD的诊断准确率，降低误诊率，因此其可作为POD诊断或预测的生物标志物。

本研究说明POD患者存在神经系统功能损害。手术打击、低血压、轻度缺血缺氧等围术期应激可引起一定的中枢神经系统损害，但尚未达到致病程度，未出现临床表现。此部分结果与Kato等〔16〕研究结果不同，其研究显示接受颈椎病手术的患者，未发生神经损伤时，术后血浆pNF-H浓度较术前无统计学差异，其与本研究结果产生差异的原因可能是因为本研究选用老年患者，对手术打击、缺血缺氧等应激耐受能力较差。本研究中术后24 h是血浆pNF-H浓度高峰，术后72 h血浆pNF-H浓度有所下降但依然维持较高水平，此结果与马脑脊髓炎模型中血浆pNF-H浓度变化相吻合〔17〕，血浆pNF-H释放具有双相性，术后24 h时血浆pNF-H浓度升高由急性损伤引起，而72 h发生神经退行性改变仍会释放pNF-H，这也与临床上POD多发生在术后3 d以内相吻合。

其他也有一些相关研究应用S-100蛋白及神经特异性烯醇(NSE)作为老年患者术后神经系统功能损害的生物标志物，这些蛋白虽然在神经损害时出现升高，但其他原因引起的血脑屏障通透性增加也会引起外周血循环中蛋白含量升高，在评价POD时特异性较差〔18〕。往往会延长患者术后住院日〔1〕，而本研究发现POD并未延长患者术后总住院日，可能原因是结直肠癌根治术患者术后总体留院观察时间比较长。

本研究具有一定的局限性，未关注谵妄患者的长期预后，针对POD患者的长期预后还需要进一步调查研究，同时血浆pNF-H浓度是否与术后长期不良预后相关，例如术后认知功能障碍(POCD)等中枢神经系统疾病，还需更多的临床及基础研究来明确。