二甲双胍联合氟伐他汀对初诊断血脂正常2型糖尿病血管内皮功能的影响

张颖 李银萍

【摘要】 目的：研究二甲双胍联合氟伐他汀对初诊断血脂正常2型糖尿病患者血管内皮功能的影响。方法：选取笔者所在医院60例初诊断血脂正常的2型糖尿病患者，随机分两组，对照组服用二甲双胍，治疗组在服用二甲双胍的基础上加用氟伐他汀40 mg，1次/d口服。治疗12周后，比较治疗前后患者的NO、血管内皮功能的变化。结果：治疗后两组患者NO水平差异有统计学意义（P<0.05），弹性模量（Eρ）、顺应性（AC）、脉搏波传导速度（PWVB）、僵硬度（β）差异有统计学意义（P<0.05），治疗组均优于对照组。结论：二甲双胍联合氟伐他汀能明显改善2型糖尿病患者的血管内皮功能。

【关键词】 2型糖尿病； 氟伐他汀； 血管内皮功能

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.26.008 文獻标识码 B 文章编号 1674-6805（2018）26-00-03

【Abstract】 Objective：To explore the Metformin combined Fluorine Laval Statin in newly diagnosed ortholiposis type 2 diabetes vascular endothelial function.

Method：A total of 60 patients with ortholiposis type 2 diabetes were collected and randomly divided into two groups.The control group was treated with Metformin，the treatment group was given Fluvastatin 40 mg/d orally based on the control group.After treatment of 12 weeks，the change of the function of NO and endothelium in patients before and after treatment was compared.Result：After treatment，the difference of NO level between the two groups was statistically significant（P<0.05）.The elastic modulus（Eρ），compliance（AC），pulse wave velocity（PWVB），stiffness（β） differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Metformin combined with Fluvastatin could significantly improve vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes.

【Key words】 Type 2 diabetes； Fluvastatin； Vascular endothelial function

First-authors address：Wuhan University School of Basic Medical Sciences，Wuhan 430071，China

2型糖尿病（T2DM）是内分泌科最常见的疾病之一。2型糖尿病患者可能发生多种急慢性并发症，对患者的生活质量产生各种不良影响，其中血管病变是2型糖尿病患者最主要和最严重的并发症之一，亦是2型糖尿病患者最常见的致死原因，据统计，2型糖尿病患者的死亡为60%～70%，都是由于糖尿病血管病变而导致的。而内皮细胞损伤是糖尿病患者动脉硬化的起始因素，也是糖尿病血管病变最早期的表现[1-2]。2型糖尿病血管病变的发病机制与血管内皮细胞损伤是息息相关的[3]。因此，改善糖尿病患者的血管内皮功能可减少2型糖尿病患者的血管病变，从而提高2型糖尿病患者的生活质量，改善患者预后。本研究主要观察口服二甲双胍和氟伐他汀对初诊断血脂正常的2型糖尿病患者血管内皮功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6-11月笔者所在医院新诊断的2型糖尿病患者60例，其中男33例，女27例，糖尿病的诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准。纳入标准：（1）HbA1c≤7.5%。

（2）年龄40～75岁。（3）无血管病变。（4）LDL-C为70～189 mg/dl（1.81～4.92 mmol/L）。排除标准：（1）有急慢性感染、糖尿病酮症、糖尿病高渗性昏迷或手术等应激情况。（2）合并有恶性肿瘤、血液系统疾病、缺氧、肝脏胆囊肾脏疾病等全身系统疾病。（3）合并有妊娠、哺乳期妇女或其他类型糖尿病。随机分为对照组和治疗组。对照组30例，其中男17例，女13例，平均年龄（54±12）岁，治疗组30例，其中男16例，女14例，平均年龄（55±14）岁。本研究操作遵循赫尔辛基宣言和药品试验管理规范（GCP）指导原则，获得医院伦理委员会批准，每位患者入选本研究前均以书面文字形式向其完整全面地介绍了本研究的目的、程序和可能的风险。签署书面的知情同意书。

1.2 方法

其中对照组仅服用二甲双胍0.5 g，3次/d（格华止，中美上海施贵宝公司，批号AAP7517，国药准字H20023370），治疗组在服用二甲双胍基础上加用氟伐他汀胶囊40 mg，睡前顿服（北京诺华制药有限公司，批号X1382，国药准字H20010518），共治疗12周。分别于治疗前后行血管内皮功能、NO的检查。

1.3 观察指标

所有患者均在入院时及治疗12周后抽血样，标本用肝素抗凝，静置30 min后功能血管测定内皮：参照文献[4]Celermajer的方法利用高分辨率超声观测肱动脉扩张力判断血管内皮功能。

血清NO的测定：选用硝酸还原酶法，试剂盒购自广州嘉胜康生物科技有限公司，严格按照说明书上的步骤进行操作检验。

1.4 统计学处理

所有数据均采用SPSS 17.0统计软件进行统计及分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较

治疗前，两组患者性别、年龄、腰臀比（WHR）、BMI、收缩压比较，差异均無统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 患者治疗前后血糖指标测定

结果显示，两组患者治疗前糖化血红蛋白（HBA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后血糖水平（PPG）比较差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前相比，两组患者治疗后HBA1c、FBG、PPG下降，差异有统计学意义（P<0.05），但治疗后两组患者之间的血糖指标比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 患者治疗前后NO的测定

结果显示，两组患者治疗前NO水平差异无统计学临床意义（P>0.05）。与治疗前相比，对照组患者的NO水平升高，差异有统计学意义（P<0.05）；与治疗前相比，治疗组患者的NO水平明显升高，差异有显著统计学意义（P<0.001）；治疗后两组患者NO水平差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 患者治疗前后血管超声结果

结果显示，两组患者在治疗前血管超声结果差异无统计学意义（P>0.05），治疗后对照组与治疗前比较，血管超声有改善，弹性模量（Eρ）、顺应性（AC）、收缩期内径（Ds）、舒张期内径（Dd）、脉搏波传导速度（PWVB）、僵硬度（β）差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后治疗组与治疗前比较，血管超声的弹性模量（Eρ）、顺应性（AC）、脉搏波传导速度（PWVB）、僵硬度（β）差异均有显著统计学意义（P<0.001）；收缩期内径（Ds）、舒张期内径（Dd）差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，治疗组与对照组比较，弹性模量（Eρ）、顺应性（AC）、脉搏波传导速度（PWVB）、僵硬度（β）差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

近年来，糖尿病的发病率逐年上升，且研究证明，糖尿病时常伴有血管内皮功能异常[5]。血管内皮功能异常是动脉粥样硬化（AS）的早期表现之一，也是动脉粥样斑块形成的始动因子之一[6]。当血管内皮功能受损后，血液中的脂质浸润，血小板聚集，导致正常的血管内皮细胞被动脉粥样硬化组织替代，使动脉粥样硬化逐渐加重。内源性NO能有效地扩张血管，是有效的血管扩张剂，还能抑制血小板聚集、减少血管平滑肌细胞的增殖，是血管内皮细胞重要的递质[6]。因此，检测患者血液中NO含量能反映患者的血管内皮功能，测定血液中NO含量的变化对于评价如何有效的干预及恢复血管内皮功能，改善患者预后有重要意义。2型糖尿病患者往往伴有胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗可刺激内皮细胞合成与释放内皮素，使血管平滑肌细胞增殖肥大，然后小动脉出现管腔狭窄，增加外周血管阻力，导致血管内皮细胞功能改变。而二甲双胍能提高肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的利用和摄取，通过减少糖原分解和抑制糖原异生，降低肝葡萄糖输出。二甲双胍还能降低脂肪酸氧化率，提高葡萄糖的转运能力，改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗。Russo等[7]证实，二甲双胍能改善肥胖的IGT患者的血管内皮功能，从而降低心、脑血管疾病发生率，其机制可能为二甲双胍通过降低血糖、血脂，减轻患者的胰岛素抵抗，降低血管炎性因子水平、降低血管平滑肌张力，从而减轻对血管的损伤。研究也显示，二甲双胍能改善2型糖尿病患者的血管内皮功能[8]。

大量循证医学证据和基础研究证实，他汀类药物不仅能调脂，还能够抑制多种炎症因子的表达，降低血清炎症标志物，改善血管内皮功能，减轻血管病变部位炎症反应，改善糖尿病患者的血管病变[9-11]。单核细胞与内皮细胞的黏附是AS形成的第一步，Yoshida等[12]指出，氟伐他汀可以通过降低ICAM-1的表达，特别是单核细胞上的ICAM-I，来减少高脂血症患者单核细胞与内皮细胞的相互黏附。而本研究显示，口服二甲双胍能使NO的水平升高，在服用二甲双胍基础上，加用氟伐他汀，NO水平升高更显著，提示服用二甲双胍能恢复2型糖尿病患者的血管内皮功能；而本研究亦提示，氟伐他汀也能改善血脂正常的2型糖尿病患者的血管内皮功能。

本研究也利用了高分辨率超声Aloka SSD prosoudα10观测肱动脉扩张力来评价患者的血管内皮功能。其原理是通过加压充血，通过提高切应力，从而刺激血管内皮细胞释放NO，使血管扩张。血管扩张越明显，表明血管的内皮功能越好。本研究显示，口服二甲双胍能使血管顺应性增加，改善血管内皮功能，在服用二甲双胍基础上，加用氟伐他汀，血管内皮功能改善更明显。

综上所述，二甲双胍联合氟伐他汀能改善初诊断的血脂正常的2型糖尿病患者的血管内皮功能。但因本研究入选患者例数较少，需要更大样本的研究进一步证实；本研究观察时间也较短，其远期疗效需有待于进一步研究证实。

参考文献

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[4] Celermajer D S，Sorensen K E，Gooch V M，et al.Non-invasivedetection of endothelialdysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis[J].Lancet，1992，340（8828）：1111-1115.

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[7] Russo G，Leopold J A，Loscalzo J.Vasoactivesubstances：nitric oxide and endothelial dysfunction in atherosclerosis[J].Vascul Pharmacol，2002，38（5）：259-269.

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[10]姚华强，王芳，康震，等.氟伐他汀治疗糖尿病下肢血管病变近远期疗效观察[J].安徽医药，2016，20（5）：983-984.

[11]刘清霞.氟伐他汀用于血脂异常治疗时对血管内皮功能的影响[J].中国医学工程，2011，19（6）：91-93.

[12] Yoshida M，Sawada T，Ishii H，et al.Hmg-CoA reductase inhibitor modulates monocyte-endothelial cell interaction under physiological flow conditions in vitro：involvement of Rho GTPase-dependent mechanism[J].Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2001，21（7）：1165-1171.

（收稿日期：2018-04-19）