替格瑞洛预防经皮冠状动脉介入治疗后主要心血管不良事件疗效观察

赵江龙 杨晓燕 孙炜

冠心病是临床常见的心血管疾病, 病情严重者易引发心力衰竭或死亡, 经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)作为冠心病重要的治疗方法得到广泛应用,以氯吡格雷为基础的双联抗血小板治疗对于预防和减少经皮冠状动脉介入治疗后主要心血管不良事件, 比如缺血、血栓等不良事件具有重要的临床地位, 已成为经皮冠状动脉介入治疗药物的基石［1］。近年来以替格瑞洛为代表的新型P2Y12受体拮抗剂发展迅速, 且克服了氯吡格雷的许多不足。本研究选取220例行经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者, 分析替格瑞洛预防其治疗后主要心血管不良事件发生的临床效果, 现汇报如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2015年3月～2017年2月于本院行经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者220例, 随机分为对照组和干预组, 每组110例。患者年龄34～78岁, 平均年龄(65.3±5.1)岁；临床症状：不稳定型心绞痛136例、急性心肌梗死84例。纳入标准：患者诊断均符合冠心病临床标准,具有经皮冠状动脉介入治疗指征［2］。排除标准：肝肾等器官存在严重疾病者；存在药物过敏史者；感染严重者。

1. 2 方法 对照组给予氯吡格雷联合阿司匹林进行治疗, 经皮冠状动脉介入治疗前给予阿司匹林300 mg和硫酸氢氯吡格雷片［赛诺菲(杭州)制药有限公司, 国药准字J20130083, 规格：75 mg/片］300～600 mg顿服；术后给予阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg, 1次/d, 连续服用1年。干预组给予替格瑞洛联合阿司匹林进行治疗, 经皮冠状动脉介入治疗前给予阿司匹林300 mg和替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司, 国药准字J20130020, 规格：90 mg/片)180 mg顿服；经皮冠状动脉介入治疗后服用阿司匹林100 mg, 1次/d, 替格瑞洛90 mg,2次/d, 连续服用1年。

1. 3 观察指标 对所有患者随访12个月, 统计对比两组患者用药后主要心血管不良事件发生情况, 包括血栓、再次梗死、心绞痛发作、出血等。

1. 4 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

对照组主要心血管不良事件发生率为12.73%, 其中出现血栓1例、再次梗死5例、心绞痛发作6例、出血2例；干预组主要心血管不良事件发生率为10.91%, 其中出现再次梗死3例, 心绞痛发作4例, 出血5例；两组主要心血管不良事件发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗后主要心血管不良事件发生率对比(n, %)

3 讨论

阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂(主要是氯吡格雷)作为经皮冠状动脉介入治疗患者的经典双联抗血小板治疗方案, 能降低患者的主要心血管不良事件、改善预后。但部分患者仍存在较高的心血管事件风险［3］, 目前多考虑与氯吡格雷抵抗有关［4］。氯吡格雷作为前体药物, 需在肝脏主要经过CYP450 酶系中的CYP2C19 代谢为活性产物后才能发挥抗血小板聚集的作用［4］。CYP2C19* 2 功能缺失位点在亚洲人群中可高达60%, 其与减弱氯吡格雷抗血小板功能有着密切的关系［4］。替格瑞洛作为新型P2Y12受体拮抗剂是一种非前体药物, 可以直接和血小板表面P2Y12 受体结合而发挥抗血小板聚集的效应, 其经过CYP3A4 代谢, 它的抗血小板聚集效应不受基因多态性影响。研究发现:无论在氯吡格雷低效或者无反应者中, 替格瑞洛均能进一步增强抗血小板的作用［5］。

相关学者研究［6］发现, 负荷剂量的替格瑞洛(180 mg),30 min、2 h 后的血小板抑制率(IPA)为41%、88%；氯吡格雷600 mg相应的IPA为8%、41%。在中国急性冠状动脉综合征人群完成的后羿研究［7］发现服用替格瑞洛负荷剂量180 mg 后和氯吡格雷600 mg 负荷剂量2 h 后, IPA分别为48. 2%、9. 8%(P＜0.01)。替格瑞洛由于基本不受遗传因素会影响药效、起效迅速等优势受到临床的青睐［8,9］。本次研究结果显示, 常规组主要心血管不良事件发生率为12.73%, 其中出现血栓1例、再次梗死5例、心绞痛发作6例、出血2例；干预组主要心血管不良事件发生率为10.91%, 其中出现再次梗死3例, 心绞痛发作4例, 出血5例；两组主要心血管不良事件发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。上述结果考虑与样本量偏小有关。但单纯从总体缺血性心血管事件(血栓、再次心肌梗死、心绞痛再发)而言替格瑞洛组似乎略优于氯吡格雷组。

本次研究发现替格瑞洛组出血事件略高于氯吡格雷组。根据东亚悖论理论, 东亚人群具有更高的出血风险［10］。针对东亚人群的meta 分析显示, 替格瑞洛组较氯吡格雷组显著增加主要出血(9.4 VS 6.3%, P=0.043＜0.05) 与非冠状动脉旁路移植术(CABG)相关的主要出血事件(6.49 VS 4.01%,P=0.045＜0.05)［11］。来自韩国的注册研究发现［12］, 替格瑞洛组、氯吡格雷组两组在6个月时复合终点差异无统计学意义(4.2% VS 4.9%, P=0.499＞0.05)。然而, 在替格瑞洛组主要和次要出血事件的发生率高于氯吡格雷组(2.6% VS 1.2%,P=0.008＜0.05；3.8% VS 2.5%, P=0.051＜0.05), 其中年龄 ＞75 岁或体重＜ 60 kg 亚组出血率更高。相关研究发现［13］, 75岁以上的老年人对于负荷剂量的替格瑞洛、氯吡格雷虽然出血风险有所增加, 但总体上减少了主要心血管事件。对于高缺血风险的患者而言, 替格瑞洛具有更为突出的优势, 但应警惕其出血风险增加的趋势。

在精准医学时代, 对于个体的治疗决策应是基于患者的内在生物学信息(如基因)以及外在临床症状量身定制。个体化的抗血小板治疗策略对于接受经皮冠状动脉介入治疗的患者显得尤为重要。虽然已有部分针对不同地区或人群的指南或专家共识发布, 但如何将这些医学证据合理的应用于实践依然颇具挑战［14］。既往对于经皮冠状动脉介入治疗后氯吡格雷低反应者, 多经验性采用阿司匹林联合加倍剂量氯吡格雷, CREATIVE研究发现这种双联抗血小板策略有获益的趋势, 但未达到统计学意义［15］。合理的检测血小板功能, 个体化选择不同的药物逐步受到重视［16,17］。PHARMCLO研究中, 急性冠状动脉综合征患者被随机分为基于CYP2C19等基因的基因精准治疗组和传统治疗组, 观察的主要终点事件为心源性死亡, 首次非致死性的心肌梗死, 非致死性的卒中以及出血学术研究会出血分级标准(BARC) 3～5级出血。结果发现基因治疗组主要心血管不良事件明显低于常规治疗组［15.9% VS 25.9%, HR 0.58, 95%CI=(0.43, 0.78), P＜0.001］［18］。因此, 选择合适的P2Y12受体拮抗剂不仅要考虑到患者的CYP2C19基因多态性问题、血小板反应性, 也要考虑到其合并的临床危险因素缺血风险、出血风险。

综上所述, 替格瑞洛作为新型的P2Y12受体拮抗剂预防冠心病经皮冠状动脉介入治疗后心血管不良事件发生的临床效果较显著, 且总体安全性良好, 对于具有中高危缺血风险或急诊经皮冠状动脉介入治疗的患者个体化选择十分必要。