MAH制度下我国药用辅料审评审批制度改革研究

向星萍 陈永法

(中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京 211198)

药用辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，在药物制剂中不仅含量高、种类多，且具赋形、充当载体、提高稳定性、增溶等重要功能。长期以来，我国对药用辅料采取单独注册审批制度，但近年来齐二药“亮菌甲素”、铬超标胶囊等药害事件的发生暴露了此制度的严重弊端。我国的邻邦——日本在对药品实施上市许可制度的基础上，对药用辅料实施MF登记制度，不仅有效地保护MF持有人的知识产权、为药品注册申请提供了必要信息，也理顺了整个药品注册流程。我国目前正开展药品上市许可持有人制度(Marketing Authorization Holder，MAH)试点，进展顺利，同时，自2015年8月国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)后，我国也在加快药用辅料管理制度的改革步伐。本文通过系统梳理和分析我国药用辅料审评审批制度发展历程和问题，借鉴日本药用辅料MF登记制度实施内容，提出了加快推进我国药用辅料审评审批制度改革的建议，以进一步理顺药用辅料监管思路，提升药用辅料质量，保障用药安全。

1 我国药用辅料审评审批制度演变历程

1.1 单独注册管理

我国最早药用辅料审评审批的规定是1988年卫生部颁布的《关于新药审批管理的若干补充规定》，其中明确新辅料按药品审批，批准后发给新药证书。自此我国就对药用辅料实施批准文号管理。2004年国务院发布《对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》，明确讲“药用辅料注册”设定为行政许可项目。2005年原国家食品药品监督管理局(SFDA)发布《药用辅料注册管理办法(试行)(征求意见稿)》，明确“对药用辅料实行分级注册、分类管理：新的、进口药用辅料由国家局批准注册，已有国家标准的由省局批准注册”，但因管理模式不清晰、审评审批体系不健全及相关技术指导原则相对缺乏等原因，该办法并未正式出台。

1.2 分类管理

2006年“齐二药”事件爆发，为加强药用辅料管理，原SFDA于2010和2011年就《药用原辅材料备案管理规定》征求了两次意见，提出了对药用辅料采取备案的管理模式。但基于我国药用辅料产业发展、市场环境、监管资源和企业诚信度等现状，该规定未落到实处。2012年，铬超标胶囊事件的发生引起了全社会对药用辅料监管的高度关注，同年8月，原SFDA 发布《加强药用辅料监督管理有关规定》提出：对新的和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，对其他辅料实行备案管理。但2013年1月公布了《关于征求实行许可管理药用辅料品种名单(第一批)意见的函》后就未出台后续版本。

1.3 关联审评审批

为深化行政审批制度改革，加快政府职能转变，2015年8月9日国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》明确提出实行药品与药用辅料关联审批，将药用辅料单独审批改为在审评审批药品注册申请时一并审评审批。2016年8月国家食品药品监督管理总局(CFDA)先后发布了《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》和《关于发布药包材药用辅料申报资料要求(试行) 的通告》。从此我国药用辅料的注册从单独审评审批正式改革为关联审评审批管理模式。

2 日本药用辅料MF登记制度介绍

2.1 实施背景

药用辅料在日本也称药用添加剂，是药品中除主药外的物质总称。日本在2005年前实行与我国类似的生产许可和上市许可合并管理制度。药用辅料可获得单独产品许可，且日本辅料生产企业也主要是化工厂、药厂和食品厂。但随制药行业发展其局限性日益突出。如日本药企在海外建立合资企业或生产基地，但无论其规模多大都只能提供原料而无法以最终产品名义进入市场。为此，日本厚生劳动省(Ministry of Health Labour and Welfare，MHLW)2004 年成立了药品和医疗器械局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)。一年后，新《药事法》实施，取消合并管理，对药物制剂实施上市许可制度，药用辅料则采用 MF(Master File System，主文件制度)登记制度。在药品上市许可制度基础上，对药用辅料采用MF登记制度目的是：为制剂产品上市许可审查提供必要的信息；保护MF 持有人的知识产权；理顺整个药品审查流程。

2.2 主要内容

2.2.1 MF登记项目和程序

MF登记制度类似欧美等的Drug Master File (DMF) 制度，适用于原料药、辅料和包装材料等，辅料主要是指新辅料(尚未在制剂产品生产中使用的)和改变现有辅料组成比例的新混合辅料。MF登记内容包括名称、成分、数量、制造方法、稳定性试验、非临床研究和安全性信息等。为有效保护MF注册人的知识产权，MF登记项目分公开(Disclosed part)和限制部分(Restricted part)，前者主要是通用技术文件模块3中的材料控制、关键步骤和中间体控制、过程验证和/或评估以及制造工艺开发等信息，后者将不会披露给药品上市许可申请人而只对监管部门提交。MF登记的管理机构是 PMDA，MF登记人向其提交申请表和相关数据，PMDA进行形式审查(即最低要求项目是否在内、数据是否完整等)，符合要求后发给登记证书并发布在PMDA主页上。MF登记是自愿的，一是因MF登记的技术审查需等药品上市许可申请中引用该MF时才开始，二是若药品上市许可申请中可提供规定的药用辅料生产及质量控制等详细信息，药用辅料也可不进行MF登记。

2.2.2 引用MF的药品上市许可申请及审查

当药品上市许可申请中引用MF时，MF登记可能存在两种状态。若MF登记已完成(已获得正式的MF注册号)，上市许可申请表中可直接填写MF登记号，同时将MF登记证书复印件及与药用辅料厂商间的协议作附件提交，审评人员在审查药品上市申请时凭以上信息调阅和审查MF登记文件。若MF登记未完成，但申请已提交(已获得系统指定的接收编号)，可凭此编号提交药品上市许可申请，并注明“MF登记正在进行”即可。当MF登记完成后，申请人应立即联系PMDA申请替换MF登记号，而对药品和药用辅料的技术审评都将等到MF获得正式登记号后启动。若需审查MF登记项目，PMDA会直接联系MF注册人。当引用MF登记信息的制剂获批，使用该辅料制成相同剂型、用途的其他制剂上市申请可简略辅料审评，但不同剂型或用途的制剂则需重新审评。

2.2.3 MF登记内容的变更

根据变更对药品质量、安全的影响程度分三种：第一，若变更从实质上导致辅料本质性能改变，则需进行新的登记申请(New application for registration)；第二，若属于影响性质、性能、安全性的制造方法的变更、删除或更改所列项目的质量标准等，则需提交微小变更通知(Minor change notification)和该变更已充分验证和变更控制的声明；第三，正常变更，需提交变更登记申请(Application for change registration)。变更影响程度由注册人依据指南自行判断，也可向PMDA咨询。但不管发生何种变更，MF注册人都有必要提前与使用MF登记信息的MAH充分协商。对第一、三种情形的变更，使用MF的MAH都需提交部分变更批准申请(Partial change approval application)，且仅在所有药品变更申请被批准后，MF变更才正式生效；第二种情形下，MAH不需提交药品部分变更申请，但建议MAH需获知相关变更信息。

3 日本MF登记制度对我国的启示

日本在实施MF登记制度前采用与我国类似的注册审批制度，且当时药用辅料行业的发展也与我国相似，因此日本MF登记制度对完善我国药用辅料审评审批制度更具借鉴意义。

3.1 以MAH制度实施为基础

与欧美不同的是，日本直接提出了“MAH 执照”制度，即拿到某一类MAH执照后，才可提出具体产品上市申请，此后可自行生产或委托具有相应生产营业执照的其他生产企业生产，并由MAH对药品安全性和质量的管理控制负责。在此背景下，药用辅料的流通仅限于药用辅料和制剂生产企业之间，不会进入有大众消费者参与的真正“药品市场”，因此药品上市许可管理制度是以制剂产品为管理对象的，药用辅料仅作为制剂管理的一个方面，不再需要单独审批，而采用MF 登记制度进行备案管理。

3.2 注重药品上市许可和辅料管理的有效衔接

MF登记制度实施对多方有利：对监管部门来说，重复要求提交和审查众多药品上市申请中的同一辅料详细信息是没有必要的；对辅料厂商来说，大多企业也不愿为比重较小的市场份额而承担风险将生产信息等机密交给制剂企业。MF登记制度在保护MF注册人的知识产权的同时，保证了必要的辅料信息以支持药品上市需要。从本质上说，MF登记只是药品上市许可申请的一部分，对MF登记信息的审查始终以药品上市许可申请的审查为线索而进行，因此必须加强药用辅料和药品上市许可申请和审查间的协调。日本按MF登记是否已完成进行区别对待，确保了整个药品上市许可流程的顺畅性，不强制要求进行MF登记的规定也给了企业充分的自主选择权和灵活性。

3.3 对药用辅料登记信息的变更采取分类管理

MAH对药品质量、不良反应等全部问题负责，但MF登记制度的存在使MAH不可能完全的、及时的获知药用辅料的限制信息和日常生产信息的变更。为不增加监管部门和企业负担，同时又能保证上市药品的质量安全，日本依据辅料登记信息的变更对药品质量的影响程度进行风险管理，对不同等级的变更，要求MF注册人和MAH采取不同处理方式，并要求两者进行充分协商，从而使制剂企业和监管部门能及时掌握药用辅料变化情况，保障上市药品安全性和有效性。

4 MAH制度下完善我国药用辅料审评审批制度的建议

4.1 以MAH制度实施为契机理顺药品注册流程

MAH是国际上通行的药品注册管理制度，可从源头上抑制制药企业的低水平重复建设，提高新药研发积极性，明确责任主体，这也是我国药品注册管理制度未来发展方向。MAH中的“药品”仅指能供患者直接使用的制剂产品，药用辅料只是作为制剂产品上市申请和技术审查的一部分，因此不宜对其采取单独的审批政策。我国目前的关联审评审批实质仍是风险分级分类管理，并不等同国外的备案管理制度。但关联审评审批体现的思想——不再单独对药用辅料实施注册审批也是我国药用辅料管理思想的巨大进步。此外，MAH制度下要进一步明确各责任主体：MAH 对药品上市后发生的全部问题负责，而药品的生产商对MAH 负责，从根源上改变过去辅料采购中的“唯价不唯质”现象。

4.2 建立健全符合国情的药用辅料备案管理制度

关联审评审批制度将原本独立的行政审批事项变成捆绑的审批事项，简化了药用辅料审批流程。但这并非长久之策，只有真正建立落实符合我国国情的备案管理制度，才能确保药用辅料监管质量。我国应加快药用辅料备案管理制度的构建，一是建设药用辅料备案数据库，在保护辅料企业生产机密等信息的前提下，确保制剂企业可获知相应信息以选择合适的供应商；二是备案数据库的使用，可依据药用辅料是否取得批准文号区别对待：无批准文号的，可从备案数据库调取信息进行关联审评，药品审批通过，辅料即获得备案号；已有批准文号的，可先由所使用药品生产企业在备案平台上填报关联，再根据数据库中申报资料和药品关联情况予以评判是否可授予备案号。

4.3 加强药用辅料的变更管理

目前，我国还未建立已批准辅料或已在批准药品中使用辅料的可追溯数据库，尚无法实时监测药用辅料生产、使用的全面与动态信息，药用辅料备案管理之后，对其生产信息的变更管理也就显得愈发重要。建议借鉴日本的经验建立基于风险的变更管理制度：即按照药用辅料信息变更对药品质量、性能的影响程度大小将变更分类，并制定相应的技术指南以便于企业自行评判，明确不同变更情况下辅料企业和制剂企业的应对方式，以简化审评程序，提高审评效率。

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