构建急性肺血栓栓塞症继发慢性血栓栓塞性肺动脉高压的临床预测模型

周伟

[摘要]目的 收集急性肺血栓栓塞症（acute pulmonary thromboembolism，APTE）患者的相关临床指标，构建临床模型以评判该类患者继发慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）的预测价值。方法纳入我院收治的APIE患者为观察队列，收集相关临床资料，对其为期12个月的随访以确认预后转归，观察随访进程中是否出现继发性CTEPH。依据随访结果分析与继发CTEPH风险存在影响的相关临床指标，及其对继发CTEPH的评判效能。结果211例APIE患者中9例失访，最终202例受试者中，42例于随访期内继发CTEPH，160例未见相关异常。（1）Cox回归分析显示，APIE继发CTEPH的风险模型由年龄（HR=1.18，P<0.05）、踝臂指数（ankle-brachial index，ABI（指数（HR=0.36，P<0.05）、Wells评（HR=1.52，P<0.05）、Qanadli栓塞评（HR=1.22，P<0.05）组成，其中ABI为保护性因素，其余指标为危险性因素；（2）通过ROC曲线以进一步量化各项影响因素（连续性变量）对于ARIE继发CTEPH的预测效能：年龄临界值取57.25岁、Wells评分临界值取5.28分、Qanadli栓塞评分临界值取26.43分均可获取最佳预测敏感度及特异度。结论年龄、ABI、改良Wells评分、PSAP压力为AVIE继发CTEPH的独立影响因素，其中年龄≥57.25岁、Wells评分≥5.28分、Qanadli栓塞评分≥26.43分对于该患者群体继发相关不良预后具有显著评判效能。

[关键词]血栓栓塞；肺动脉高压；踝臂指数；Wells评分；Qanadli栓塞评分

中图分类号：R563.5；R543.2 文献标识码：A 文章编号：11309-816X（2018）03-0205-04

doi：10.3969/j.issn.1（X）9-816x.2018.03.010

急性肺血栓栓塞症（acute pulmonary thromboem-bohsm，AFIE）是指来自静脉系统及（或）右心的血栓阻塞肺动脉或其亚段分支，出现肺循环及呼吸功能为急骤障碍的一系列病理生理改变。WHO相关研究表明，全球每年确诊的各型PTE患者已逾百万人，其中约29.6万人因AFIE死亡，上述致死性病例中，约60%的患者被漏诊。随着APTE发病率的增加，相关病理生理研究揭示：伴随肺血管床阻塞范围增加，各类收缩血管的炎性介质分泌增多、缺氧、反射性肺动脉收缩痉挛加重，可导致肺血管阻力进一步升高，诱发右心功能不全及肺動脉压升高。慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）为肺动脉高压中起病较为隐匿的类型，与PIE具有共同的病理生理基础。鉴于CTEPH的临床预后较差，其5年存活率往往难以超过15%，因此当前加强APIE继发CTEPH的病理生理研究已刻不容缓。本文通过随访了解相关的预后转归情况，从而对高危患者及早进行风险识别及临床干预，尽力改善相关人群的预后转归，从而切实提升诊疗水平，为改善APIE预后转归提供理论依据。

1资料与方法

1.1一般资料：连续性纳入本院2014年7月至2016年7月期间收治的APIE为观察队列，所有患者均符合以下标准：（1）于我院确诊APTE，并于我院接受规范化诊疗；（2）包括影像、超声、生化、心电图、临床评分等诊疗资料基本完整，临床干预措施大致相同；（3）受试者自愿参加本次研究，具备基本文字理解及语言表达能力，可以配合进行后期随访。纳入标准：（1）PIE纳入标准依照欧洲心脏病学会（European society of cardiology，ESC）于2014年发布的《急性肺栓塞诊治指南》执行，需符合以下标准：1）咯血、心率>100bpm、深静脉血栓症状或体征；2）近期制动或外科手术史、近期抗肿瘤治疗史、既往深静脉血栓史有助于诊断；3）CT肺动脉造影（computed tomography pul-monary angiography，CTPA）为诊断PTE的一线确诊手段，其敏感度及特异度均远高于D-二聚体、心电图、超声心动图检测。（2）CTEPH的纳入标准依照ESC与欧洲呼吸学会（eurooean resoimtory society，ERS）于2016年联合发布的《肺动脉高压诊断和治疗指南》执行，需符合以下标准：1）接受有效抗凝治疗≥3月；2）超声心动图测定肺动脉收缩压（pulmonary systolic pressure，PASP）≥37mmHg；3）肺通气灌注扫描显示≥1个肺段灌注缺损，或多螺旋CTPA发现环状狭窄、网格征、缝隙征等特异性征象。排除标准：（1）慢性PIE患者；（2）既往肺动脉高压史；（3）合并对PIE治疗产生干扰的疾病：严重凝血功能异常、活动性出血、妊娠、严重慢性阻塞性肺病、中重度心脏瓣膜病、先天性心脏病、肺动静脉畸形或者其他导致左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）<40%的心源性疾病；（4）未予以完善CTPA检查；（5）未及时予以溶栓或抗凝治疗；（6冶并其他禁忌证（存在与本次研究产生冲突的基础疾病）。剔除标准：（1）如受试者在随访进程中如出现以下情况，应及时将其剔除出研究队列，以避免易混因素干预结果：（2）随访期间因病情急骤变化（包括死亡），以至于对结局指标产生严重干扰；（3）受试者涉及伦理或个人原因要求退出本次研究；（4）受试者因各项随访环节对本次临床研究产生异议。

1.2方法：所有纳入研究的APTE对象均立即完善以下类别临床资料，便于进行下阶段数据处理（各项数据均提取入院后的首次资料）：（1）患者年龄，并依据相关公式计算体质量指数（body mass index，BMI）、踝臂指数（ankle-brachial index，ABI）；（2）完善患者的十二导联心电图检测，依据S工、QⅢ、TⅢ、胸前导联ST-T异常、心率、束支传导阻滞情况，计算PIE心电图评分；（3）完善患者血栓症状及体征、基础疾病、相关既往史等情况，对其进行Wells评分；（4）完善患者年龄、病史、相关既往史等危险因素，结合症状、体征，对其进行改良Geneva评分；（5）依据CTA测量节段性肺动脉及亚段肺动脉的阻塞程度，由Qanadli指数评分计算栓塞面积，包括测量左右各10段肺动脉、20段亚肺动脉的栓塞程度。无栓塞记0分、未完全阻塞记1分、完全阻塞记2分，累计相加即为肺动脉栓塞评分；（6）基于Philips HP SONOS 5500型彩色多普勒超声诊断仪、心脏超声探头、2.5MHz频率，经胸部二维超声心动图观察心脏各腔形态、各心室流出道、室壁运动情况，重点观察左右心房内径，并通过三尖瓣反流速度法估测PASP；（7）与栓塞-纤溶病理生理进程相关的实验室检查：纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、血小板、D-二聚体（D-Dimer，D-D）；（8）对纳入本次研究的APTE患者进行预后随访：随访时间不少于12个月；随访方式为逐月心血管内科专科门诊、电话随访、不适随诊三种渠道结合；随访结果为APTE患者继发、未继发CTEPH的时间。获取随访结果及其相应时间窗，以便于完成下阶段数据分析。如有受试者退出随访队列，记载其终止随访的原因及随访截止的时间，以便于下阶段进行删失处理。

1.3统计学处理：应用ACCESS软件建立数据库，对连续变量进行Kolmogomv-Smimov检验，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示。不服从正态分布的计量资料以中位数（median，M）及四分位数（Q25，Q75）表示。计数资料以率表示，用X²检验。通过Cox回归模型对受试者的各项临床因素进行单因素及多因素分析。通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）对回归模型进行整体检验，以进一步明确各项影响因素对于继发不良预后事件的评判效能。依据数据结果拟合双正态模型，利用最大似然法估计相应参数，得出平滑ROC曲线。计算曲线下面积（Area Under Curve，AUC），并基于曲线左上端计算相应指标的最佳预测截点。基于最佳预测截点对纳入样本进行分组，使用Kaplan-Meier生存曲线以验证最佳预测截点对于预后随访情况的评判效果，不同临界值组间比较使用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般情况：本研究纳入211例APTE患者，所有患者均予以完善相关检查、规范化抗凝、稳定血流动力学治疗。其中9例失访，其中5例受试者选择赴上级医院接受治疗、2例受试者擅自更换联系方式、2例受试者因合并其他疾患选择放弃继续治疗，总体失访率4.27%，予以删失处理。依据随访结果，最终202例受试者中，42例于随访期内继发CTEPH，160例未见相关异常。

2.2预后结果分析：以受试者的各项临床资料：年龄、PTE心电图评分、Wells评分、改良Geneva评分、Qanadli栓塞评分、右心房内径、右心室内径、PSAP、BMI、ABI、D-D、FIB、PLT等临床资料为协变量，以随访12个月内继发CTEPH为结局事件，依次应用单变量和多变量分析构建Cox回归多因素模型，评判各项变量对于相关不良预后的影响。

2.2.1 Cox回归模型单变量分析：单变量分析显示：年龄、Wells评分、Qanadli栓塞评分、ABI、FIE心电图评分、初始PASP等临床指标为AFIE患者继发CTEPH的影响因素（P<0.05）。

2.2.2 Cox回归模型多变量分析：将单变量模型中P<0.05的协变量代入多变量模型，分析与本次研究受试者预后转归呈独立相关性的指标。结果显示AFIE继发CTEPH的独立影响因素，其中ABI为保护性因素，年龄、Wells评分、Qanadli栓塞评分为危险性因素，即：（1）APTE患者的年龄每增加1岁，随访期内继发CTEPH的几率增加（118.10%～1），即增加18.10%；（2）AVrE患者的ABI每增加1%，随访期内继发CTEPH的几率降低（1～36.00%），即降低64.00%；（3）APTE患者的Wells评分每增加1分，随访期内继发CTEPH的几率增加（151.80%～1），即增加51.80%；（4）AVrE患者的Qanadli栓塞评分每增加1分，随访期内继发CTEPH的几率增加（121.90%～1），即增加21.90%，见表1。

2.3影响因素对于继发CTEPH的预测价值：通过ROC曲线以明确各项影响因素对于AFIE继发CTEPH的预测效能。以前述Cox回归所获独立影响因素中的连续性变量作为评判结局事件的影响性指标、以患者随访期内继发CTEPH为结局事件，依照危险性及保护性因素的不同，得到各项指标的曲线下面积（AUC）、95%置信区间（95%CI）；依据曲线最左上端确定相应指标的最佳截点，获取其最佳敏感度（Sensitivity）及特异度（Specificity），并根据易用性原则对结果进行微调以获取评判预后转归的临界值（Threshold），ROC曲线相关参数见表2：（1）年龄对于AVIE患者继发CTEPH具有显著预测效果（P<0.05），其临界值取57.25岁可获取最佳预测敏感度及特异度；（2）Wells评分对于AFIE患者继发CTEPH具有显著预测效果（P<0.05），其临界值取5.28分可获取最佳预测敏感度及特异度；（3）Qanadli栓塞评分对于APTE患者继发CTEPH具有显著预测效果（P<0.05），其临界值取26.43分可获取最佳预测敏感度及特异度；（4）ABI对于APTE患者继发CTEPH不具有显著预测效果（P>0.05）。

3讨论

了解并分析APTE患者继发CTEPH的可能原因及预后相关因素，及早进行风险识别和针对性干预，对于改善本研究收治人群的预后具有重要意义。但是当前关于AFFE的病理生理进程研究基本停留于理论学术水平，导致临床诊疗进展迟滞，其原因大致为：（1）AFFE为社会-环境多因素原因所诱发的疾患，致病机制复杂，无法通过动物模型在实验室条件下模拟该病继发CTEPH的病理生理学改变；（2）临床医生往往将注意力集中于缓解AFIE的症状、抗凝治疗方面，忽略了与CTEPH相关的预后转归，此外，CTEPH过低的检出率亦导致临床医生对其关注度不足；（3）本研究需要开展长期随访以明确预后进展与病情关联，许多医院无法有效组织大型临床试验，进一步加重了相关研究的复杂性。

因此本研究结合现有理论水平的迟滞，通过连续性搜集AFIE的临床资料，并完善相关评分量表，尽可能开展长时段随访以筛查APTE继发CTEPH的独立影响因素，以此构建预测模型，并就其结果进行应用性分析：最终202例受试者中，42例于随访期内继发CTEPH、160例未见相关异常。其中ABI为保护性因素，其余指标为危险性因素。年龄临界值取57.25岁、Wells评分临界值取5.28分、Qanadli栓塞评分临界值取26.43分均可获取最佳预测敏感度及特异度。

本研究结合上述三点结果进行分析，试图揭示其中关联：（1）已有动物实验在家兔肺栓塞模型上证实，對高龄家兔行肺动脉内膜剥脱术可发现血栓段内皮细胞的组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）含量显著降低、纤溶酶原激活剂抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）表达显著上升。即血栓能更加牢固的附着于血管壁上。正常情况肺血栓可激活局部纤溶活性，随着患者年龄逐渐增加，纤溶系统活性被抑制，因此血栓机化不易脱落。与本文结论中的高龄患者易于继发CTEPH的部分相吻合。（2）作为CTEPH形成的必要病理基础及始动因素，血栓形成可加剧神经体液反应，刺激各种炎症因子、血管活性物质分泌、诱发肺血管痉挛与重构，导致功能性血管床面积减少，加重右心负荷，从而影响肺动脉血流动力，因此反应肺栓塞程度的Wells评分与相关预后转归存在密切关联。（3）已有系列循证医学证实：APTE患者经抗凝治疗后肺动脉内仍长期存在血栓。起病6周后约68%患者肺动脉内残留不同程度的血栓、3个月后约为65%、6个月后约为57%、一年后平均降至52%。当前用于计算肺内血栓栓塞程度的指数较多，但许多指数不能确切反映肺动脉的阻塞程度，如Mastom栓塞指数所计算的最远端动脉仅为肺段动脉，相比之下Qanadli栓塞指数计算的最远端动脉为亚段动脉，虽然限于技术原因仍有欠缺，但比前述方式有所精进。本研究亦证实Qanadli栓塞评分对于CTEPH发病具有独立影响价值，充分表明该指数评分能够较为直观的反应肺动脉残留血栓的程度。

但本研究依然存在以下不足：（1）诊断APTE及CTEPH所需临床检查甚多，限于受试者医疗保险审核政策的客观现状，许多经济条件欠佳未能完善相关诊疗措施的疑似APTE患者未能纳入本次临床研究，限制了样本的数量；（2）随着临床研究的深入，可导致PTE的原因越来越多。受限于客观条件，本研究并未对所有已知病因进行检测，因此没有在协变量中界定PTE病因的分类，在一定程度上影响了结果的可信度；（3）本研究仅局限于内地省份一地，受试者基本以汉族群体为主，地域和族群的单一对结局产生潜在影响。上述缺陷，有待后期进一步研究予以明确，今后将对相关研究因素的分析进一步深入，使结果更加具有推广性，切实提升APTE患者的远期生存质量。