不同目标血糖管理对脓毒症患者凝血及炎症指标的影响

（新疆石河子大学医学院第一附属医院重症医学二科，石河子市，832000） 田培刚 李建华 程青虹

脓毒症是目前人类所面临的一个棘手的问题，尽管脓毒症的治疗取得一定进展，但脓毒症患者的死亡率仍居高不下，据统计，每一年全世界新增数百万脓毒症患者，此中超过25%的患者死亡[1]。应激性高血糖在危重症病人中极其常见，尤其是脓毒症患者[2]。炎症反应失衡及凝血功能紊乱在脓毒症发病机制中发挥着关键作用[3]，而胰岛素治疗对凝血功能及炎症反应的影响尚有待进一步研究。本研究通过观察不同血糖控制过程中CD62p、PT、APTT、PLT、TNF-α、IL-6、IL-10动态变化，以探究目标血糖管理对脓毒症患者凝血和炎症的影响及临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用前瞻性的随机对照双盲（RCT）的实验设计方案，选择石河子大学医学院第一附属医院2014-07～2015-09ICU收治的90例脓毒症患者为研究对象，脓毒症的诊断符合2008年脓毒症国际会议定义标准[4]，其中男61例，女29例，年龄18～82（63.47±16.43）岁；感染部位：消化系统感染9例、呼吸系统感染61例、泌尿系感染10例、腹腔感染6例、颅内感染4例；患者急性生理学和慢性健康状况Ⅱ（APACHEⅡ）评分为（20.63±4.92）分；排除标准：1.原发性糖尿病、恶性肿瘤如肺癌、肾癌、骨肉瘤；2.急性脑梗死、应用抗凝药物或有异常凝血史者；3.对胰岛素过敏者；4.孕妇及哺乳期者；器官移植、长期使用免疫抑制剂或既往存在原发性免疫功能低下者。将入选脓毒症患者按照随机数字表法分为血糖控制A、B、C三组，各30例。本研究符合医学伦理学标准，经我院伦理委员会批准；并得到患者及家属的知情同意并签自愿接受医学试验知情同意书。

1.2 研究方法

根据目标血糖控制水平，分为三组：A组：4.4～6.1mmol/L；B组：6.2～8.3mmol/L；C组：8.4～10.0mmol/L。参照治疗糖尿病酮症酸中毒时静脉胰岛素的使用方法来控制血糖，用微量注射泵控制胰岛素用量，初始剂量0.1U/（kg·h），计算每位患者的胰岛素敏感系数即1500与每天总胰岛素量的比值，后根据胰岛素敏感系数和血糖水平调整胰岛素剂量，最佳血糖控制是目标血糖范围均值，即（目标血糖上限＋目标血糖下限）/2，血糖控制范围在最佳目标血糖值上下0.5mmol/L波动，当血糖波动超出此范围上限时则追加胰岛素剂量，其追加量为当前血糖值与最佳目标血糖值之间的差值比上胰岛素敏感系数；当血糖波动低于此范围时则行静脉注射50%葡萄糖治疗或减小胰岛素泵注速度，使其接近最佳血糖控制目标。达到目标血糖后调整合适的胰岛素输注速度，以维持量泵注保持血糖稳定。用快速血糖仪取指尖血监测血糖，开始1～2h测1次，待血糖稳定后可4h测1次。各组均参照文献[4]予以标准化脓毒症治疗方案。

1.3 观察指标及检测方法

各组患者均于入院时及治疗1、3、7d清晨相同时间点，用枸橼酸钠真空抗凝管采集患者静脉血5ml，离心后储存于-70℃冰箱待测。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定CD62p、TNF-α、IL-6、IL-10水平，严格按照试剂盒说明书步骤和酶标仪说明书操作，试剂均购自上海西唐生物科技有限公司；生化仪检测凝血功能及血小板计数；同时计算当日APACHEⅡ评分；记录MODS及低血糖发生率。

1.4 统计学处理

统计分析采用spss19.0统计软件分析，计量资料以均数±标准（`x±s）表示；两组间均数比较用两样本t检验；重复测量资料间比较采用重复测量的方差分析；计数资料用χ2检验；采用pearson相关分析判断参数之间的相关性；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者的基线资料

三组患者年龄、性别、疾病构成比、基础血糖水平及APACHEⅡ评分等基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 三组患者凝血指标CD62p、PLT、PT、APTT表达比较

三组患者入院时CD62p、PLT、PT、APTT比较差异均无统计学意义（均P＜0.05），具有可比性。三组患者治疗第3、7天CD62p表达较入院时减少（P＜0.05），治疗第7天PLT计数较入院时明显增加（P＜0.05）；A组治疗第7天APTT、PT较入院时明显缩短（P＜0.05）；治疗第3、7天时CD62p表达A组与B、C组比较显著减少（均P＜0.05）；治疗第7天时A组与C组比较PLT显著增加（P＜0.05），APTT、PT明显缩短（P＜0.05）。（详见表2）

表1 三组患者一般资料比较（x±s）

表2 血糖管理各组凝血指标CD62p、PLT、PT、APTT表达比较（x±s）

2.3 三组患者炎症指标TNF-α、IL-6、IL-10、APACHE评分比较

三组患者入院时TNF-α、IL-6、IL-10、APACHEⅡ评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。随着治疗时间的延长TNF-α、IL-6、APACHEⅡ评分均逐渐下降，IL-10呈上升趋势；三组患者治疗第3、7天时TNF-α较入院时明显降低（P＜0.05）；三组患者治疗第7天时APACHEⅡ评分较入院时明显降低（P＜0.05）；A、B组第7天时IL-6表达水平较入院时明显降低（均P＜0.05）；而治疗第7天时IL-10表达水平较入院时明显升高（P＜0.05）；治疗第7天时TNF-α表达水平以及APACHEⅡ评分A组与B、C组比较显著下降（均P＜0.05）；治疗第7天时IL-10表达水平A组与C组比较显著升高（P＜0.05）。（详见表3）

2.4 MODS发生率及低血糖发生率

血糖控制A、B、C三组MODS的发生率分别为20.0%(6/30)，44.8%(13/30)，46.7%(14/30)，A 组较 B、C组MODS的发生率明显降低，且差异有统计学意义（χ2分别为5.934、4.800，P分别为0.015、0.028）。B组较C组发生率偏低，但差异无统计学意义（χ2=0.067，P=0.796）。三组均未发生低血糖。

3 讨论

脓毒症患者分解代谢加速，糖异生作用加强及胰岛素抵抗，故普遍存在高血糖[5]，而高血糖被认为是危重症病人发病率和死亡率的重要的危险因素之一。脓毒症时凝血系统激活和炎症反应交互影响，共同促进脓毒症的发生和发展，活化血小板是连接炎症反应和凝血反应之间的桥梁[8]。研究表明，强化胰岛素治疗可减少危重症病人的发病率和死亡率[9]。至今为止，何为最佳的血糖控制水平仍倍受争议[10]。CD62p亦称P-选择素，是公认的血小板活化的标志物［11］。APTT、PT分别是反映内源性及外源性凝血功能的指标。TNF-α和IL-6是重要的促炎因子，其中TNF-α是炎症反应的始动者[12]。而IL-10是重要的抗炎因子，具有较强抗炎作用。

表3 血糖管理各组炎症指标TNF-α、IL-6、IL-10表达及APACHEⅡ评分的动态变化（x±s）

脓毒症早期凝血功能紊乱与炎症反应并存，而炎症和凝血之间存在广泛交互作用，炎症“瀑布样”反应可激活凝血反应，凝血反应亦可加重炎症反应[7]。本研究发现，脓毒症患者入院时APTT、PT均明显延长，说明在脓毒症早期就存在凝血功能紊乱。微血栓形成消耗大量的血小板，故血小板计数的降低提示异常凝血激活以及弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官功能障碍（MODS）风险显著增加。本研究结果显示，脓毒症患者存在明显的血小板计数降低，进一步说明脓毒症早期病理性的凝血系统被活化。同时，TNF-α、IL-6呈高表达，TNF-α、IL-6为主要促炎因子，可介导次级炎症介质释放，从而引起炎症级联效应。在治疗第7天时血糖控制A组促炎因子TNF-α、IL-6均明显降低，PT、APTT明显缩短，血小板计数明显增加，APACHE评分明显降低，说明与血糖控制在6.2～8.3mmol/L及8.4.～10.0mmol/L比较，血糖控制在4.1～6.1mmol/L不但能够较好的抑制凝血系统的激活，还能够较好的抑制炎症反应水平，从而改善患者预后，这与国内外研究相一致[14、15]。凝血功能紊乱与炎症反应是脓毒症中重要的病理生理机制，高血糖导致凝血功能紊乱与炎症反应的可能机制如下：（1）高血糖使内皮细胞发生损伤，CD62p表达增加，CD62p介导血小板黏附在内皮细胞和白细胞，激活核因子κB(NF-κB)增强单核细胞和巨噬细胞表达释放组织因子(TF)，然后与活化的血小板膜融合，启动凝血过程；同时，CD62p使血小板和白细胞黏附，进而血小板释放的活化因子激活中性粒细胞，启动炎症反应，CD62p亦可与炎症细胞上的P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）结合，参与调节各种细胞因子的分泌。（2）高血糖加剧炎症反应，增加促炎因子的分泌，促炎因子可通过减少内皮细胞表面肝素样物质的合成，使抗凝血酶的抗凝血功能降低，抗凝血酶可抑制炎症因子减轻炎症反应，也可通过与活化的丝氨酸蛋白酶结合使其灭活，抑制细胞炎症反应，而在脓毒症时，抗凝血酶作用减弱[16]。（3）正常情况下纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)与两种纤溶酶原激活物结合构成稳定的复合物，从而阻断纤溶过程。高血糖时TNF-α表达上调，TNF-α可使PAI-1释放，纤溶系统被激活。

研究发现，血糖控制A组较B、C组MODS的发生率明显降低，说明血糖控制在4.1～6.1mmol/L，对改善脓毒症患者器官功能障碍是有益的，这与国内已有研究结果[17]相一致。由此可见，目标血糖控制通过改善脓毒症患者高血糖引起凝血功能和炎症反应，从而降低MODS的发生率，改善患者预后。血糖控制水平依然是危重症领域所关注的热点问题，已有研究证明强化胰岛素疗法可降低患者的发病率和死亡率[9]，但最近研究发现强化胰素治疗易发生低血糖，并不能改善患者预后[18]。本实验无低血糖不良反应发生，可能由于本实验样本量少以及标准化流程目标血糖的管理。

综上所述，脓毒症患者早期就存在凝血功能活化及炎症级联反应交互作用，目标血糖控制通过改善脓毒症患者高血糖引起凝血功能和炎症反应，从而降低MODS的发生率，改善患者预后。凝血指标联合炎症指标可更好地判断患者病情的严重程度。由于脓毒症发病机制之复杂，影响因素之多，本研究样本量有限，还需要大样本、多中心的临床研究。