内镜黏膜下剥离术治疗老年人大肠侧向发育型肿瘤的初步研究

李红平，周光群，刘雪梅，谢睿，狄连君，王海波，刘黔，周晏因，赵逵，庹必光

[遵义医学院附属医院 消化内科（贵州省消化系统疾病临床医学研究中心），贵州 遵义 563003]

随着我国社会经济的发展、人民生活水平的提高，饮食结构发生变化，高脂肪、高动物蛋白、高能量摄入增加和纤维质食物摄入的不足，结直肠癌的发病率也随之增长，尤其是老年患者发病率尤为明显。大肠侧向发育型肿瘤（laterally spreading tumor，LST）的概念最早由日本学者工藤进英（Kudo Shinei）首先提出，指起源于大肠黏膜的一类直径在10 mm以上的平坦隆起型病变，因其极少向肠壁深层垂直侵犯，而主要沿黏膜表面呈侧向浅表扩散，故称之为LST[1]，因其与大肠癌关系密切且更易癌变，越来越受到临床重视。近年来，本院运用内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）治疗LST取得较理想的效果。为进一步研究LST在老年人群中的发病特点，现将本院近5年来行ESD的老年人大肠LST 53例与同期行ESD的中青年人大肠LST 37例进行对比分析，探讨老年人大肠LST的临床、内镜及手术特点。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2011年9月－2016年9月在外院及本院检查发现并在我院拟行ESD的大肠LST患者。符合标准的共90例。其中，男49例，女41例，年龄30～80岁，平均（59.5±11.8）岁，男女比例为1.20∶1。病例分成老年组（≥60岁）和中青年组（30～59岁），老年组53例，其中男32例，女21例，年龄60～80岁，平均（67.1±5.7）岁；中青年组37例，其中男17例，女20例，年龄30～59岁，平均（48.0±8.0）岁。所有病例术前均签署知情同意书，告知可能获得的益处和承担的风险。

1.2 病例选择标准

参考中华医学会消化内镜学分会消化系早癌内镜诊断与治疗协作组制订的“2015年中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识”[2]，纳入标准为：①结直肠内≥10 mm的侧向生长性病变，经术前活检诊断出增生性息肉、腺瘤，或伴有上皮内瘤变或癌变；②超声内镜检查病变未超过黏膜下层，或通过内镜窄带成像（narrow band imaging，NBI）或色素染色检查及评估，Pit Pattern在Vi型以前者；③病变处抬举征阳性。排除标准：①患者不能配合，不能取得患者同意者；②有出血倾向，正在使用抗凝药者；③严重心肺疾病不能耐受内镜治疗者；④生命体征不平稳者；⑤有可靠证据（如超声内镜检查）提示肿瘤已浸润至黏膜下深层者；⑥肿瘤位置不利于内镜下治疗，如内镜控制不充分，在进行内镜治疗时操作较困难，同时对出血、穿孔等并发症的对应处置困难，或术中无法行ESD手术且需要外科手术干预者则排除研究。

1.3 器械与材料

Olympus CF-240I、CF-Q260AI、PCF-Q260JI、CF-HQ290I型电子结肠镜、德国ERBE公司VIO 200 D电外科工作站（APC2，EIP2）、Dual刀、IT-2刀（Olympus公司，日本）、NM-4L-1 注射针、FD-410LR热活检钳、金属止血夹（HX-610-90、HX-610-135，Olympus公司）等器械。0.40%靛胭脂溶液、0.05%结晶紫溶液、甘油果糖加亚甲蓝混合溶液。

1.4 方法

1.4.1 检查操作方法及ESD步骤 常规行大肠镜检查寻找病变，再次观察病灶大小、形态、范围，根据工藤进英分型观察LST的大体分型：分为颗粒型（LST-granular type，LST-G）、非颗粒型（LST-nongranular type，LST-NG）。颗粒型又分为结节混合型（nodular-mixed type，LST-G-M）与结节均一型（homogeneous type，LST-G-H），非颗粒型又分为平坦隆起型（flat elevate type，LST-NG-F）与假凹陷型（pseudo-depressed type，LST-NG-PD）[3]。对染色后的病变组织行大体观察后，可利用高清大肠镜观察腺管开口类型（参照工藤进英的pit pattern分型标准[4]），通过腺管开口可大致了解病变是否为肿瘤性病变，还能判断病变浸润深度。

ESD操作步骤如下：①标记病变：靛胭脂染色确定病变边界，应用氩离子凝固术（argon plasma coagulation，APC）于病灶边缘0.3～0.5 cm进行标记；②黏膜下注射：将甘油果糖亚甲蓝混合溶液于病灶边缘标记点外进行多点黏膜下注射，病灶明显抬起则停止注射；③预切开：在病灶边缘标记点外约3 mm左右，用Dual刀切开病灶外侧缘黏膜；④黏膜剥离：行预切开后，继续应用Dual刀或IT-2刀逐步行黏膜下层剥离，至病灶完全剥离开并完整地切除病灶；⑤创面处理：观察其创面有无出血及可见的小血管，采用氩气刀、热活检钳处理裸露血管及血管残端，必要时用金属夹夹闭较深的手术创面。ESD治疗LST见图1。

图1 ESD治疗LSTFig.1 ESD in the treatment of colorectal LST

1.4.2 ESD术后标本处理 参照中华医学会消化内镜学分会消化系早癌内镜诊断与治疗协作组“中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识”中意见的相关标准[2]：将剥离的标本在生理盐水中冲洗表面黏液及血痂，充分伸展黏膜标本，于泡沫板或橡胶板上用大头针或昆虫钢针固定，标记口侧及肛侧端，然后放在固定液中浸泡，浸泡结束后间距每2 mm切割标本，标记病变浸润最深部位，送检病理科，了解病理分型、水平切缘、垂直切缘及深度等情况，根据病理结果制定下一步治疗方案。

1.5 术后处理与随访

术后心电监护，常规禁食24 h、止血、补液及营养支持治疗（若手术操作过程中创面处出现穿孔并行内镜下缝合的患者，则术后酌情延长禁食时间，并使用抗生素3 d），观察有无腹痛、便血等情况，注意排便情况和腹部体征，必要时复查腹部平片，了解有无膈下游离气体。术后结合病理结果判断属于内镜下完全治愈者[2]，则术后3、6和12个月复查，观察创面愈合及有无复发等情况。分别对老年组和中青年组大肠LST的大体形态分型、病变部位和病理类型等进行比较。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0软件，计数资料采用百分比表示，行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年组与中青年组病变资料比较

2.1.1 老年组与中青年组的大肠LST大体形态分型 老年组53例大肠LST中，LST-G 46例（LSTG-H 22例，LST-G-M 24例 ），LST-NG 7例（LSTNG-F 5例，LST-NG-PD 2例）；中青年组37例LST中，LST-G 20例（LST-G-H 13例，LST-G-M 7例），LST-NG 17例（LST-NG-F 17例）。以上结果分析显示，老年人以LST-G-M多见，与中青年组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；中青年人以LST-NG-F多见，与老年组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.1.2 Pit Pattern分型 观察腺管开口形态，老年组Ⅱ型6例，ⅢL型21例，ⅢS型1例，Ⅳ型16例，Ⅴi型9例；中青年组Ⅱ型11例，ⅢL型18例，Ⅳ型6例，Ⅴi型2例。从上述结果可以看出，老年人以ⅢL型、Ⅳ型为主，青年组以Ⅱ型、ⅢL型为主。Ⅱ型两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），但ⅢL型两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.1.3 老年组与中青年组大肠LST病变部位情况分布 在老年组中，盲肠1例，升结肠9例，肝曲2例，横结肠3例，降结肠4例，乙状结肠3例，直肠31例；在中青年组中，盲肠3例，升结肠8例，肝曲2例，横结肠5例，降结肠2例，脾曲1例，乙状结肠3例，直肠13例。两组患者病变在直肠发病的最常见，尤其以老年组明显，与中青年组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其次是升结肠，其余均少见，左半结肠的发病率高于右半结肠。见表3。

2.1.4 老年组与中青年组LST病理情况分布 老年组中，炎性及增生性息肉5例，管状腺瘤17例，管状绒毛状腺瘤22例，绒毛状腺瘤7例，黏膜内癌2例。其中，伴低级别上皮内瘤变16例，伴高级别上皮内瘤变4例，伴局部癌变5例。中青年组中，炎性及增生性息肉9例，管状腺瘤18例，管状绒毛状腺瘤7例，绒毛状腺瘤2例，黏膜内癌1例。其中，伴低级别上皮内瘤变8例，伴高级别上皮内瘤变3例。两组大肠LST的病理学检查结果，老年组以管状绒毛状腺瘤多见，容易伴局部癌变，与中青年组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 4。

2.2 手术情况

所有患者均成功完成手术，手术成功率为100.0%，无出现手术相关严重并发症或死亡病例，所有病例均行ESD成功整块切除，切除病灶直径1.0～4.0 cm。ESD手术时间15～150 min；术后2～4 d（中位时间为术后2.6 d）所有患者进流质饮食，住院时间为4～18 d（中位时间为9.0 d）。典型病理见图2。

表1 老年组与中青年组病变大体形态分布比较 例（%）Table 1 Comparison of general distribution of lesions between the two groups n（%）

表2 老年组与中青年组Pit Pattern分型比较 例（%）Table 2 Comparison of Pit Pattern classification between the two groups n（%）

表3 老年组与中青年组LST病变部位情况分布比较 例（%）Table 3 Comparison of lesions location of LST between the two groups n（%）

表4 老年组与中青年组LST的病理学检查结果比较 例（%）Table 4 Comparison of pathology examination results of LST between the two groups n（%）

图2 病理学检查所示绒毛状腺瘤 （HE×100）Fig.2 Pathological examination showed villi tubular adenoma （HE×100）

2.3 并发症

所有患者术中出现穿孔2例，经术中钛夹夹闭治疗后好转，未出现迟发性穿孔。4例患者术后当晚出血发热，体温在37.7～38.5℃，给予头孢米诺抗感染3 d，并予对症处理，48 h后热退；术中出血量较少，均＜150 ml，术中未发现大出血及术后无迟发性出血等患者。

2.4 术后随访

所有患者术后3、6和12个月复查，肠镜检查结果显示其病灶部位均已完全愈合，创面愈合情况良好，无1例复发或者转移，上述病例目前持续随访中。

3 讨论

大肠癌是常见的恶性肿瘤，根据国际癌症研究机构编制的“2018年全球癌症发病率和死亡率估计”预测，在恶性肿瘤相关的发病率及死亡率中大肠癌居第4位[5]，在我国大肠癌的发病率逐渐升高，已跃居第3～5位，好发于中老年人，青年人少见[6]。而大肠LST的生长方式为沿大肠黏膜浅表侧向扩散而少向肠壁深层侵袭，是一种较为特殊的肿瘤性病变，与大肠癌发生关系密切，随着消化内镜器械和诊治技术的发展，LST的检查率逐年升高。研究表明，大肠LST较有蒂的隆起型病变更易发生癌变，其中日本研究指出，LST的癌变率为8.4%～52.5%，且动态观察病变可在3年内发展为进展期大肠癌[7]。因此，研究不同人群，尤其是老年人LST的发病特点，进行早期诊断和及时治疗，可以预防大肠癌的发生，改善患者的预后。

本研究表明，老年组与中青年组的大肠LST是存在明显差异的。大体形态分型老年人以LST-G-M多见，中青年人以LST-NG-F多见，差异均有统计学意义（P＜0.05）。Pit Pattern分型，老年人以ⅢL型、Ⅳ型为主，青年组以Ⅱ型、ⅢL型为主，其中Ⅱ型差异有统计学意义（P＜0.05）。LST的病变部位，无论是老年组还是中青年组，均以直肠最常见，其次是升结肠，其余部位均少见，左半结肠的发病率高于右半结肠。两组LST的病理情况中，老年组以管状绒毛状腺瘤多见，容易伴局部癌变，与中青年组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。日本学者工藤进英总结428例LST黏膜下癌的发生率，颗粒均一型占0.7%[8]；LST-G-M若直径＞20 mm时，则明显增高（达20.0%以上）；LST-NG-F占6.3%；而LST-NG-PD直径＞20 mm则增高至46.0%。而本研究的老年人中LST形态以LST-G-M多见，病理类型以管状绒毛状腺瘤多见，容易伴局部癌变，与上述工藤进英的研究结果是相吻合的。

针对LST的治疗，既往一般采用内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR），因EMR操作过程安全、难度较小，手术时间短，出血、穿孔的发生率低，对消化道癌前病变及早癌的治疗方便有效，所以易被内镜医师所掌握，目前已经广泛应用于消化道黏膜病变的内镜下微创治疗[9]。但EMR本身也有不足之处，若超过2.0 cm的LST大病灶，则难以一次性完整切除，故不能提供完整的病理学标本。因此，其可能对病变组织切缘、全面的组织学评估及判断有影响，而且有病变残存及复发可能性。尽管对于直径大于2.0 cm的病变，国内外学者既往也采用内镜分片黏膜切除术（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR）的方法进行[10]，但EPMR同样易导致病灶复发，且无法判断病变断端及切缘，不能提供完整的病理学检查，EPMR也存在一定的局限性。近年来随着消化内镜器械及操作技术的不断发展，多数学者主张巨大的LST要做ESD治疗[11]。ESD用于治疗LST不仅可大块、完整地切除病变组织，避免EPMR带来的病变复发，还能提供完整的病变组织进行全面的病理学检查。本组90例LST均经ESD完整切除，病理确诊基底和切缘未见病变累及。术后随访3～12个月，创面均完整愈合，无1例出现残留或复发，充分体现了ESD治疗的优越性。

虽然ESD与EMR、EPMR比较具有较多优点，但是ESD的操作时间长，手术存在一定的难度，对术者要求较高，需要术者熟练掌握ESD，并能及时而正确地处理常见并发症，才可保证手术的顺利进行。目前，在肠道病变进行ESD操作过程中，重点是防止手术相关并发症的发生，最常见的有出血和穿孔[12]。术中出血往往难以避免，在剥离过程中对于较小的黏膜下血管，可以用手术刀刀头电凝止血，在发现黏膜下较粗的血管时，热活检钳钳住血管进行柔和电凝后再切断剥离。如果一旦出现出血时，术者应保持沉着冷静，避免手忙脚乱，切忌不可视野不清就盲目电凝止血，要及时冲洗后找到出血部位，按照钳住血管再冲水，观察无出血，最后电凝止血的顺序进行。及时彻底的止血可以保证一个清晰的手术视野，术中及时有效地处理血管可以缩短手术时间，关系到手术的安全和成败；术后迟发性出血往往是由于手术中对创面的血管残端及穿通支血管处理不完全，在术后形成人工溃疡后，局部炎症波及血管而造成的。因此，在术中有效而全面的处理创面对于预防术后迟发性出血是行之有效的。一旦发生术后迟发性出血，要及时再次内镜下止血，一般情况下均止血有效，如果存在困难可考虑介入手术或外科手术止血。ESD最严重的并发症是穿孔，但有效的黏膜下注射及抬举征阳性、清晰的手术视野、熟悉各种器械的特性及娴熟的内镜手术操作手法，是有效降低穿孔发生率的关键。对于较小的穿孔面，可以在二氧化碳灌注的情况下，密切监测生命体征，并及时地结束手术，继之用内镜下金属夹或荷包缝合等方法闭合穿孔，术后禁食、抗炎，密切观察；对于内镜下无法闭合的大面积穿孔创面，应及时外科手术，避免更大的并发症，甚至于危及患者生命。

综上所述，老年人大肠LST与老年人大肠癌的发病特点基本一致，老龄化是大肠癌发病的重要原因之一。随着医学的不断发展，疾病微创治疗成为医学发展的一个趋势，ESD可替代部分外科手术。对于无法通过EMR实现整块切除的大于20 mm的腺瘤和结直肠早癌，且无淋巴结转移者，ESD是首选方法[13]。而且老年人一般合并症多，外科手术风险大，有些合并症无法耐受全身麻醉，且难以耐受外科手术后的巨大创伤。因此，ESD在老年人LST诊治中具有创伤小、恢复快和费用少等较大优势，值得临床运用与推广。