曲安奈德联合Ⅰ期缝合手术与单纯Ⅰ期缝合手术治疗肉芽肿性乳腺炎的疗效比较

方红燕　　曹飞麟　　郑璐亚　　胡金喜　　江国斌　　朱文波　　林逸

[摘要] 目的 比较曲安奈德联合Ⅰ期缝合手术与单纯Ⅰ期缝合手术治疗肉芽肿性乳腺炎的临床疗效，寻求更加有效的治疗方法。 方法 将100例肉芽肿性乳腺炎患者随机分为曲安奈德局部封闭联合Ⅰ期缝合手术组及单纯Ⅰ期缝合手术组，比较两组一次手术治愈率及手术时长、切口愈合方面的差异，总结分析其临床疗效。 结果 曲安奈德联合Ⅰ期缝合手术组1次手术治愈45例，治愈率为90%，单纯Ⅰ期缝合手术组1次手术治愈36例，治愈率为72%。两组一次手术治愈率差异有统计学意义（P=0.022）。曲安奈德联合Ⅰ期缝合手术组在手术时长、切口愈合方面也明显优于单纯Ⅰ期缝合手术组。 结论 局部予曲安奈德封闭联合Ⅰ期缝合手术疗效明显优于单纯Ⅰ期缝合手术。曲安奈德封闭联合Ⅰ期缝合手术是临床治疗肉芽肿性乳腺炎的有效方法。

[关键词] 曲安奈德；局部封闭；手术；Ⅰ期缝合；肉芽肿性乳腺炎

[中图分类号] R655.8 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）17-0042-04

Effectiveness of Ⅰ-Phase suture operation combined with triamcinolone acetonide and Ⅰ-Phase suture operation alone in treatment of patients with granulomatous mastitis

FANG Hongyan CAO Feilin ZHENG Luya HU Jinxi JIANG Guobin ZHU Wenbo LIN Yi

Department of Galactophore and Thyroid Surgery， Enze Hospital of Enze Medical Center（Group）， Taizhou 318050， China

[Abstract] Objective To compare the clinical effectiveness of Ⅰ-phase suture operation combined with triamcinolone acetonide（TA） and Ⅰ-phase suture operation alone in patients with granulomatous mastitis（GM） to look for more effective treatment. Methods 100 GM patients were randomized into group of Ⅰ-phase suture operation combined with TA and group of Ⅰ-phase suture operation alone. The cure rate and duration of first operation， incision healing were compared between two groups to conclude and analyze the clinical effectiveness. Results In the group of Ⅰ-phase suture operation combined with TA， 45 cases were cured in the first operation with the cure rate of 90%. In the group of Ⅰ-phase suture operation alone， 36 cases were cured in the first operation with the cure rate of 72%. There was statistical difference of cure rates in the first operation between two groups（P=0.022）. In the group of Ⅰ-phase suture operation combined with TA， the duration of operation and incision healing were better than the group of Ⅰ-phase suture operation alone. Conclusion The effectiveness of combined treatment of local TA closure and Ⅰ-phase suture operation is better than Ⅰ-phase suture operation alone. Combined treatment of local TA closure and Ⅰ-phase suture operation is an effective method of clinical treatment on GM.

[Key words] Triamcinolone acetonide； Local closure； Operation； Ⅰ-Phase suture； Granulomatous mastitis

肉芽腫性乳腺炎是乳腺炎症病变一种特殊类型的炎症，多见于育龄期妇女，以产后2～5年最为多见。主要临床症状为乳腺炎性肿块、乳腺脓肿或溃疡、乳腺窦道等，少数患者伴有全身症状如低热、皮肤红疹等。绝大部分无明确的病菌感染，其发病原因复杂且不明，病程长，易反复，被视为最复杂的乳腺炎。肉芽肿性乳腺炎确诊需有病理依据，因此病理活检是确诊的主要方法，并予排除肿瘤性疾病。肉芽肿性乳腺炎有自己独特的病理表现，主要表现为以乳腺小叶为中心组织细胞的上皮样和多核巨细胞浸润的非干酪样坏死，形成肉芽肿样改变[1]。肉芽肿性乳腺炎的治疗手段主要有免疫抑制治疗、手术治疗、抗分枝杆菌治疗、中医药治疗等，均能达到一定疗效，但一次性治愈率仍较低。而单纯的药物起效慢，治疗时间过长，有一定的副作用。单一的手术治疗也存在创伤大、切除不彻底、易复发等问题。笔者近年来积极寻求快捷有效的治疗方法，发现在手术治疗同时配合使用曲安奈德局部封闭治疗，其疗效明显提高，复发率明显降低，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2014 年12月～2016 年11月我科收治的经病理证实为肉芽肿性乳腺炎的患者共100例。随机数字表法随机分为治疗组（n=50）和对照组（n=50）。对照组年龄 23～48岁，平均36.2岁，治疗组年龄24～50岁，平均36.5岁。对照组病程2～36周，平均4周，治疗组病程2～35周，平均4周。治疗组病灶乳晕区为主9例，其他象限41例。对照组病灶乳晕区为主8例，其他象限42例。治疗组以肿块为首发症状37 例，以脓肿为首发症状5例，肿块伴窦道形成 8例。对照组以肿块为首发症状36 例，以脓肿为首发症状6例，肿块伴窦道形成 8例。治疗组伴有乳头内陷8例，对照组伴有乳头内陷7例，两组一般资料比较无统计学差异（P>0.05）。

1.2治疗方法

1.2.1 治疗组 曲安奈德局封联合Ⅰ期缝合手术：确诊后予曲安奈德局封[曲安奈德注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，规格2 mL：20 mg）40 mg+利多卡因注射液（上海禾丰制药有限公司，规格5 mL：0.1 g）5 mL配比]注射于炎症肿块基底、周边，每周1次，1～3个疗程后，肿块不能再缩小予行区段切除Ⅰ期缝合手术治疗。术后3个月复查乳腺B超评定疗效。

1.2.2对照组 单纯手术治疗：确诊后予行区段切除Ⅰ期缝合手术。术后3个月复查乳腺B超评定疗效。

1.2.3 手术要点 全麻后，于病灶中心位置作放射状或弧形切口，探查病变范围，需注意仔细探查有无相对隐蔽的窦道组织及微脓肿，切除病变组织，病灶彻底切除后，用生理盐水，碘伏、生理盐水依次冲洗术区创面，尽量将创面修整平整，切除后缺损较明显处，可将局部皮下组织及残留腺体游离并转移覆盖、填充病灶床；创口内留置高负压引流1根；4-0可吸收强生线间断缝合皮肤。术后头孢类或青霉素类抗生素抗感染3 d，负压引流留置 2～3 d，当引流量小于5 mL/d予以拔管，2 周内分批间断拆线。

1.2.4 疗效评定 治愈：B超下显示病灶完全消失。无效：B超下显示仍存在病灶。

1.3观察指标

比较两组的一次手术治愈率及手术时长、切口愈合时间的差异。

1.4统计学处理

应用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗组50例患者1次手术治愈45例，无效5例，无效者予转其他治疗。对照组一次手术治愈36例，无效14例，无效者予转其他治疗，两组一次手术治愈率差异有统计学意义（χ2=5.263，P=0.022）。治疗组手术平均时长（40.9±4.3）min，对照组手术平均时长（53.5±4.3）min，治疗组术后切口痊愈时长（7.1±1.2）d，对照组术后切口痊愈时长（9.1±1.9） d，两组患者在手术时长、切口愈合方面也有明显差异。治疗组治愈率明显高于对照组（P<0.05）。

3 讨论

1972年Kessler[2]首次报道了肉芽肿性乳腺炎，并进行了详细的论述，1986年马国华等[3]首次在国内报道了肉芽肿性乳腺炎，此后，该病逐渐被认识及深入研究。近年来，该病报道的发病率呈上升趋势[4]，对肉芽肿性乳腺炎的研究道也越来越多。肉芽肿性乳腺炎（GLM）又称特发性肉芽肿性小叶性乳腺炎，为一种特殊类型的乳腺炎症性病变，多见于育龄期经产妇女，好发于产后2～5年，其发病过程往往经历急性炎症、亚急性炎症、慢性炎症几个过程，病程绵延，易于复发，病久难愈，多单侧乳腺发病，各象限均可发生。肉芽肿性乳腺炎临床主要表现为乳腺肿块、乳腺脓肿、乳腺窦道等，初期往往表现为乳腺肿块，约占38%～43%[5]，质地较硬，边界不清，无痛或疼痛，伴有淋巴结肿大，其中无痛性肿块临床上易与乳腺癌相混淆，最可靠的确诊和鉴别方法是予空心针穿刺活检，也可选用真空辅助旋切活检，不建议手术活检作为诊断手段。组织病理学诊断是肉芽肿性乳腺炎确诊的精标准[6]。考虑该病者，应予常规检查血常规、C-反应蛋白、免疫因子、血清泌乳素、乳腺彩超等，化脓者脓液应予细菌培养及分支杆菌培养，钼靶因挤压可使炎症范围增大，乳腺MRI对炎症的敏感性不高，易误诊为肿瘤，因此不推荐为常规检查。此外是明确有无红斑狼疮、结节性红斑、垂体瘤等疾病，这些疾病可继发肉芽肿性乳腺炎，如为继发性肉芽肿性乳腺炎，需对原发病进行治疗。原发性的肉芽肿性乳腺炎病因病理不明确，早在1988年Axelsen等[7]提出肉芽肿性乳腺炎是一种自身免疫功能紊乱的免疫性疾病，Ogura K等在2例肉芽肿性乳腺炎患者标本中进行免疫组化染色发现，病灶处有大量IgG4浆细胞以及CD4+或CD8+的淋巴细胞浸润，其中1例患者的血清中还检测到高水平的IgG[8]。此后很多学者从免疫机制方面去探讨此病，患者血中IgA、IgM 因子、C4、总补体均明显升高[9]。Riegel等[10]认为其原因可能为长期服用避孕药、质子泵抑制剂、精神类药物及其他各种原因导致乳汁淤积，经产妇妇女产后断乳不当或排乳不畅易引起乳汁淤积，继而引发乳腺局部超敏反应或全身连锁免疫反应等有关，该类患者免疫功能较强，常发生自身免疫反应，导致乳腺局部组织自我毁损。糖皮质激素对肉芽肿性乳腺炎治疗有效也佐证了免疫学说，也有人认为与一些特异性感染有关[11]，如非结核类分支杆菌、棒状杆菌[12-14]。Taylor等[15]报道过肉芽肿性乳腺炎的脓液培养棒状杆菌阳性率约27.4%，还有学者采用质谱仪或16SrRNA基因测序鉴定出克罗彭施特棒状杆菌占58.8%～62.5%，其他如结核硬脂酸棒状杆菌和解葡萄糖醛酸棒状杆菌等[16-17]。还有其他因素如外伤或体内激素水平失衡等，绵延反复，病久难愈，多单侧乳腺发病，各象限均可发生。

肉芽肿性乳腺炎的治疗方法没有指南可遵循，根据多年来对该病的基础研究及临床总结，主要治疗方法有手术治疗、免疫抑制治疗、抗分枝杆菌治疗、中医药治疗等，每种治疗方法各有优缺点。在肉芽肿性乳腺炎治疗中，手术仍是其中最重要的治疗手段，但单一的手术治疗存在切除范围过大，切除后乳腺变形严重，开放切口引流时间过长，缝合切口术后难以愈合，术后仍存在较高的复发率等问题。关于术后复发率报道各不相同，约5.5%～50.0%[18-19]，可能与手术方式及手术时机选择有关。笔者认为手术治疗成功的关键是在于能否彻底清除病灶，在肉芽肿性乳腺炎手术时，炎症中心位置一般都会予切除，常隐藏一些较小的窦道及微脓肿病变组织，这些隐匿性的病灶是复发的根源。手术时机的选择也是非常重要的，急性期一般不宜手术，因为疾病正在进展，炎症坏死组织周边常伴有明显的炎症水肿组织，此类可逆的炎症水肿组织常被当成病变组织予以切除，造成切除范围过大，乳房变形。急性期不易分辨病变组织与正常组织，如切除范围过小，达不到手术清除病灶的目的，一般需待急性炎症基本消退，病灶缩小、局限，转为慢性期或亚急性期再予以手术切除病灶，这样既能彻底清除病灶，又能保留更多的正常腺体，减少乳房术后缺损，防止乳房变形，也能降低复发概率。如果手术时机选择不当，会造成病灶清除不彻底而达不到治疗目的，或腺体切除过多，乳房缺损、变形严重，甚至可能导致全乳房切除。手术方式有不同的选择，本组笔者研究中，清除病灶后选用Ⅰ期缝合，Ⅰ期缝合可以使患者免受开放术后换药之痛苦，縮短住院时间及术后创口愈合时间。然而单纯手术治疗仍存在较高复发率，类固醇激素治疗后手术则可明显降低复发率[18，20]。

目前肉芽肿性乳腺炎的病因以免疫学说较为被认同[21]，肾上腺糖皮质激素治疗可达到较好的疗效[22]。但激素治疗存有争议，糖皮质激素治疗的短期效果是肯定的，它可以调节免疫功能，快速控制急性炎症，促进水肿消退，但长期的糖皮质激素维持治疗并不能使肿块完全消退，且有明显的激素副作用，如库欣综合征和多毛症、高血压和糖耐量异常，严重者可诱发糖尿病[23]。本研究中笔者将糖皮质激素和手术治疗相结合，充分发挥两种治疗的优点，临床疗效显著。笔于术前2～3周先予曲安奈德注射液按一定比例配比，在炎症肿块或肿硬区域周围注射，使炎症范围局限，炎症不再扩散，无菌性脓肿吸收，快速消散肿块肿硬区域的水肿，促进局部瘘道逐渐收缩愈合，从而肿块内硬结缩小甚至消散。当炎症肿块相对局限，手术范围明显缩小，术后乳房不易变形。本临床试验选取的糖皮质激素为曲安奈德注射液，曲氨奈德注射液是一种人工合成的长效糖皮质激素，又名丙酮氟轻泼尼松龙，因其难溶于水，故予局部用药时吸收缓慢，起效时间需数小时，达最大效应时间需1～2日，作用时间可维持2～3周，甚至更久[24]。曲安奈德注射液能抑制粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞向炎症部位迁移；抑制吞噬细胞功能，稳定溶酶体膜，阻止补体参与炎症反应，从而减轻急性炎症症状，降低机体自身免疫，溶解和耗竭淋巴结、脾及胸腺中的淋巴细胞，特别是T淋巴细胞，抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理功能[25]。本研究中，实验组患者使用曲安奈德局部封闭2～3周期后体检可及到肿块缩小，炎症组织与周边正常组织界限逐渐清晰，超声检查提示低回声区范围缩小，边界清晰。术中探查时发现实验组肿块相对局限，组织水肿不明显，予行区段切除即可，而对照组肿块相对发散，组织水肿明显，超声检查提示低回声区边界清，故切除范围相对较大。两组手术时间方面比较差异显著（P<0.01），组织水肿以及切除的范围均影响术后切口愈合，曲安奈德也可减轻术后水肿，促进伤口愈合。两组患者在术后切口愈合时间方面有明显差异（P<0.01）。

曲氨奈德在肉芽腫性乳腺炎治疗中的抗免疫、抗炎作用显著且持久，其为大分子类药物，不宜静脉用药，多为局部用药，对各脏器功能、各系统等无明显毒性反应，安全性高[26]。但对于女性患者，使用后月经周期、经期、经量会明显改变，曲安奈德对月经的影响没有明显规律，故用药期间是注意避孕，停药数月后可恢复，短期局部用药安全性高，疗效佳，故推荐使用。本研究中笔者使用曲安奈德联合手术治疗，既可以使可逆的炎症组织恢复正常，又可以彻底清除不可逆的坏死炎症组织，术后复发概率明显降低，一次手术治愈率明显提高，证明曲安奈德联合1期缝合手术治疗肉芽肿性乳腺炎是值得推荐和借鉴的治疗方法。

[参考文献]

[1] 程涓，林玉堂，丁华野，等.肉芽肿性小叶性乳腺炎临床病理观察[J].中华病理学杂志，2010，39（10）：678.

[2] Kessler E，Wolloch Y. Granulomatous mastitis：A lesion clinically simulating carcinoma[J]. Am J Clin Pathol，1972， 58（6）：642-646.

[3] 马国华，傅西林.乳腺肉芽肿6例报告[J].中国肿瘤临床，1986，13（5）：291-292.

[4] 肖蔷，张超杰.非哺乳期乳腺炎的现代研究进展[J].医学与哲学，2013，34（3）：8-13.

[5] Hasan K，Ilker O，Serife S，et al.Can steroids plus surgery become a first-line treatment of idiopathic granulomatous mastitis[J].Breast Care，2014，9（5）：338-342.

[6] 周飞，余之刚.非哺乳期乳腺炎性疾病的细菌学研究进展[J].中华乳腺病杂志：电子版，2013，7（3）：44-47.

[7] Axelsen RA，Reasbeck P.Granulomatous lobular mastitis：Report of a case with previously undeseribed histopathological abnormalities[J].Pathology，1988，20（4）：383-389.

[8] Xavier Sastre-Garau，Jér？觝me Couturier，Josette Derré，et al.Inflammatory myofibroblastic tumour （inflammatory pseudotumour） of the breast. Clinicopathological and genetic analysis of a case with evidence for clonality[J].Histopathology，2010，57（1）：39-45.

[9] 许锐，郭倩倩，杨乐平，等. 非哺乳期乳腺炎患者血液中自身抗体和免疫指标的变化及其临床意义[J]. 南方医科大学学报，2016，（8）：1157-1159.

[10] Riegel P，Liegeois P，Chenard MP，et a1.Isolations of eorynebacterium kroppenstedtii from a breast abscess[J].Int J Med Mierobiol，2004，294（6）：413-416.

[11] Murthy MS.Granulomatous mastitis and lipogranuloma of the breast[J]. Am J Clin Pathol，1973，60（3）：432-433.

[12] 龚西腧，丁华野.乳腺病理学[M].北京：人民卫生出版社，2009：137.

[13] Dobinson HC，Anderson TP，Chambers ST，et a1.Antimicrobial treatment options for granulomatous mastitis caused by Corynebacterium species[J].J Clin Microbiol，2015，53（9）：2895-2899.

[14] 于海静，王颀，杨剑敏，等.抗分枝杆菌药物治疗窦道型导管周围乳腺[J].中华外科杂志，2013，50（11）：971-974.

[15] Taylor GB，Paviour SD，Musaad S，et al.A clinicopathological review of 34 cases of inflammatory breast disease showing an association between corynebacteria infection and granulomatous mastitis[J].Pathology，2003，35（2）：109-119.

[16] Kimura H，Kuroda S，Nagata M. Triamcinolone acetonide-assisted Peeling of the intemal limiting membrane[J]. Am JO Phthalmol，2004，137（3）：172-173.

[17] Dobinson HC，Anderson TP，Chambers ST，et al.Antimicrobial treatment options for granulomatous mastitis caused by Corynebacterium species[J].J Clin Microbiol，2015，53（9）：2895-2899.

[18] Kiyak G，Dumlu EG，Kilinc I，et a1.Management of idiopathic granulomatous mastifs：Dilemmas in diagnosis and treatment[J].BMC Surgery，2014，14：66.

[19] Patel RA，Striekland P，Sankara IR，et a1.Idiopathic granulomatous mastifs：Case reports and review of literature[J].J Gen Intern Med，2009，25（3）：270-273.

[20] Kok KY，Telisinghe PU.Granulomatous mastitis：presentation，treatment and outcome in 43 patients[J].Surgeon，2010，8（4）：197-201.

[21] Wilson JP，Massoll N，Marshall J，et al.Idiopathic granulomatousmas-titis：In search of a therapeutic paradigm[J]. Am Surg，2007，73（8）：798-802.

[22] 劉晓雁，徐飚，赖米林，等.曲安奈德为主的药物局部封闭治疗肉芽肿性小叶性乳腺炎52例[J]. 实用医学杂志，2015，31（23）：3923-3924.

[23] Akbulut S，Yilmaz D，Bakir S.Methotrexate in the management of idiopathic granulomatous mastitis：review of 108 published cases and report of four cases[J].Breast J，2011，17（6）：661-668.

[24] Parftit K.Marliadale the complete drug reference[M].32nd ed. London：The Pharmaceutical Prease：1999：1050-1051.

[25] 彭穗玮，李益中.曲安奈德的药理作用与临床应用[J].新医学，2001，32（1）：45-46.

[26] Furino C，Mieelli Ferrari T，Boseia F，et al.Triameinolone-assisted pars plana vitreetomy for proliferati vevitreoretinopathy[J]. Retina，2003，23（2）：771-776.

（收稿日期：2018-01-22）