弥漫性大B细胞淋巴瘤皮肤受累一例

杨 扬 杨融辉 吴 斌 苗 苗 廖爱军

临床资料患者，女，76岁。以周身皮下多发结节伴右下肢皮肤溃烂2个月而入院。患者2个月前无明显诱因出现颈部、胸腹部、背部、四肢大小不等紫红色结节，部分结节融合成片，形成大包块，初始表面颜色暗红，无溃烂，无瘙痒、疼痛等不适，未予特殊处置。后结节逐渐增大，出现水疱、渗液、溃烂，伴肿胀、疼痛，无发热、关节痛。10天前于外院皮肤科，行腹部皮损部位病理活检提示非霍奇金淋巴瘤，后进行胸腹部增强CT提示胃窦十二指肠占位性病变，胃镜检查(取胃窦部病变行病理活检)提示：胃非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤。遂就诊于我院血液科门诊，以弥漫大B细胞淋巴瘤继发皮肤受累收入院。患者起病以来有盗汗、初期无发热，后期出现发热，最高体温39℃，无手脚麻木，右下肢肿胀疼痛，无眉毛脱落，2个月来体重下降约3 kg。否认外伤史，家族中无类似病史。

体格检查：发育正常，营养中等，神清，胸、腹背部、四肢皮肤可见多个隆起紫红色结节，质硬，无触痛。较小者约0.2 cm×0.3 cm，较大者约1.5 cm×1.2 cm，部分互相融合成大片肿块，右下肢大部分肿块表面破溃、糜烂伴深褐色水疱，无异味(图1)。颈部、双侧腋下及双侧腹股沟均可扪及多个肿大淋巴结，大者约2.4 cm×1.5 cm，小者约1.0 cm×0.4 cm质硬，活动度差，无触痛。余系统检查未见明显异常。

实验室检查：CA125：90.26 U/mL；血清β2微球蛋白：7.80 mg/L。

血、尿、便常规、肝肾功能、生化及风湿免疫系统疾病筛查均未见明显异常。

影像学检查：胸腹部增强CT：双肺多发结节及钙化；双肺间质性改变，双肺炎性改变；心包积液；心包膜及纵隔多个结节，胸腹部皮下多个结节；双侧胸膜局限性增厚；不除外胃窦、十二指肠占位性病变；胰腺改变；胆汁淤积，双肾上腺饱满；考虑右肾中极占位性病变，腹盆腔、右侧腹股沟区占位；腹膜增厚及腹腔多发淋巴结影；直肠壁厚，盆腔少量积液。

骨髓穿刺检查：骨髓中未见淋巴瘤细胞。

组织病理检查示：皮损部位组织病理检查：(腹壁肿物)非霍奇金淋巴瘤，B细胞型，免疫表型符合DLBCL，生发中心来源，免疫组化:CD20弥漫连片(+)，CD3散在(+)，CD21显示FDC网消失，CK(-)，Ki67(80%)，CD10(+)，Mum-l(-)，Bcl-2(-)，Bcl-6(-)，c-myc(-) (图2a)。

胃镜下取组织病理检查示：(胃窦小弯，大弯)：胃非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心来源， 免疫组化:Bcl-2(弱+);Bcl-6(-);CD10(-);CD19(弱+);CD5(+);Ki-67(90%+);MUM-1(-);EBER原位杂交(-);CD20(部分+);PAX5(+);CD10(-)。(图2b)

诊断：非霍奇金淋巴瘤(弥漫大B细胞型)IV期IPI评分5分 继发皮肤受累。

治疗：针对患者右下肢皮肤破溃、糜烂严重，予患者局部抗感染等对症处理，由于患者家属拒绝化疗，予患者应用小剂量糖皮质激素治疗1天，后患者出现嗜睡，反应迟钝，胡言乱语，小便失禁，不能排除是否存在颅内淋巴瘤浸润，家属放弃治疗，未能行头颅MRI检查进一步确认。

图1 右下肢大部分肿块表面破溃、糜烂伴深褐色水疱，(a：足踝部，b：小腿部皮肤改变) 图2 a：(腹壁肿物)真皮中下部及皮下组织弥漫性肿瘤细胞浸润，瘤细胞胞体较大；核呈圆形或椭圆形，核膜增厚，可见多个明显的核仁。核染色质粗，分裂相多见肿瘤细胞薄膜CD20表达强阳性，CD3阳性,CD21显示FDC网失,CK(-),Ki67(80%),CD10(+),Mum-l(-),Bcl-2(-),Bcl-6(-),c-myc(-)(免疫组化，×200) ；b:胃(窦小弯、大弯)膜黏腺体间弥漫的淋巴样细胞浸润性生长,CD20表达强阳性，CD3(-)、CD21(-)、Ki67(90%)、(免疫组化，×200)

讨论淋巴瘤皮肤受累分为原发性皮肤淋巴瘤及淋巴瘤继发皮肤受累两种。原发性皮肤淋巴瘤病变多较局限，淋巴瘤继发皮肤受累常表现为周身皮肤多处病变[1]。原发性皮肤淋巴瘤较为常见，常为T细胞为主型，B细胞来源较为少见。WHO-EORTC(world health orgnaization-european orgnaization for research and treatment of cancer)定义原发性皮肤B细胞淋巴瘤(primary cutaneous B-cell lymphoma, PCBCL)为发病初期仅有皮肤病变，至少6个月内无皮肤以外扩散迹象的B细胞淋巴瘤[2,3]。另有文献报道，原发性皮肤淋巴瘤及DLBCL继发皮肤受累均可累及头、颈和四肢，但躯干受累在继发皮肤受累中更具有特征性[4]。尽管原发性皮肤淋巴瘤和DLBCL继发皮肤受累在组织学上表现相似，但其临床表现和预后却明显不同[5]，原发性皮肤淋巴瘤多表现为惰性淋巴瘤，且预后良好。非霍奇金淋巴瘤继发皮肤受累是淋巴瘤晚期表现，提示预后不良。DLBCL继发皮肤受累我国文献报道较少，国外文献报道，发病者多为老年女性，中位年龄76岁，临床表现无明显特异性，常表现为周身皮肤结节，甚至局部皮肤出现溃疡、糜烂，以及发热、消瘦、贫血、盗汗等非霍奇金淋巴瘤B症状；一项斯坦福大学研究发现继发皮肤受累的淋巴瘤占所有皮肤淋巴瘤的25%左右，其中多数是DLBCL[4]。DLBCL 临床表现可以分为结内改变和结外侵犯，在一项来自25 992例诊断弥漫性大B细胞淋巴瘤患者参与的美国国立癌症研究所SEER数据库(2004-2009)中，结外侵犯的患者共有8204例，胃肠道占总数的10.7%，头颈部占总数的4.4%，皮肤和软组织占总数的3.3%[6]，其发病机制不明确，有文献报道认为,c-myc和Bcl-2基因重排及CD10阳性表达等细胞遗传学因素在结内淋巴瘤向皮肤、骨髓、中枢神经系统等转移过程中发挥非常重要的作用[7]。另外，文献报道，在DLBCL皮肤受累时，CC趋化因子受体4(CCR4)表达阳性，胸腺活化调节的趋化因子(TARC)高度表达，TARC通过和其特异性受体CCR4 结合，选择性趋化Th2细胞，参与反应。这也提示我们，TARC和CCR4之间的相互作用可能在DLBCL皮肤受累中扮演重要角色[8,9]。本例患者入院2个月前出现右下肢单发皮下结节，后出现皮下结节向周身扩散，右下肢出现溃疡、糜烂。但胸腹部增强CT提示病变已累及肺、纵隔、心包、肝胆、胰腺、胃肠道、脾、腹膜等其他脏器，应属于弥漫大B细胞淋巴瘤继发皮肤受累。

对于该病的诊断主要依据是多个部位的组织病理及免疫组化检查。对于该病的治疗，目前并无统一标准，多数参考DLBCL的标准治疗。研究报道予5～6个R-CHOP(R-美罗华，C-环磷酰胺，H-吡柔比星，O-长春新碱，P-泼尼松)方案后，病情好转，随后可予2个CAVD(C-环磷酰胺，A-阿霉素，V-长春新碱，D-地塞米松)高强度方案，若要获得更好的临床效果可考虑自体造血干细胞移植[9]。因本例患者放弃治疗，出院1周后随访患者已死亡，未能观察治疗效果。

DLBCL皮肤受累并不影响其总生存率，但皮肤受累的时间快慢对总生存率有影响。在诊断原发病6个月内出现多处皮肤病变比6个月后出现皮肤病变的总生存率低[1]。传统的DLBCL预后受患者性别、IPI评分、分期等因素的影响，但以上因素在DLBCL继发皮肤受累中对预后影响相对不大。因目前对本病的报道较少，了解该病的常见临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗及预后影响因素，对于该病的早期发现、诊断、治疗及预后具有指导意义。