左旋甲状腺素片对老年甲状腺癌术后疗效及T淋巴细胞亚群水平和p27蛋白表达的影响

王 欣，鸿嘎鲁，赵 丰

甲状腺癌是临床常见的内分泌系统恶性肿瘤，起源于甲状腺滤泡上皮细胞，发病人群以40岁左右的青壮年及女性多见，发病率高达26%，且大多数甲状腺癌为分化型甲状腺癌(DTC)[1]。手术是DTC的常用治疗方式，文献报道，术后促甲状腺激素(TSH)水平决定了DTC是否复发和转移，因此，控制其术后体内TSH水平至关重要[2]。流行病学研究显示，甲状腺癌的发病率占恶性肿瘤的1.3%，尤其存在于年人群中，且与青壮年甲状腺癌相比，分化程度更低，恶性程度更高；常因肿瘤转移及并发其他器官疾病，影响预后[3]。老年DTC患者易因其他脏器功能下降和肿瘤转移导致术后不良反应发生率很高，故手术后加以综合性规范方式治疗该病极其重要。研究发现，由于DTC受激素影响程度深，且TSH能加快癌变组织扩张导致DTC病情加重[4]，因此控制好TSH水平能抑制癌变组织生长，提高患者预后。目前常用的人工合成甲状腺素有左旋甲状腺素，其功能与人体甲状腺激素类似[5]。本研究采用左旋甲状腺素片治疗老年DTC，并观察了其对T淋巴细胞亚群水平及p27蛋白表达影响，旨在为临床提供用药指导。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取内蒙古医科大学附属医院老年病科2016年7月—2017年8月收治的老年DTC 122例。纳入标准[6]：①均符合美国国立综合癌症网络(NCCN)关于DTC的诊断标准[7]；②均符合DTC全或次全切除术指征；③年龄60～78岁；④均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①治疗前曾接受放化疗；②1个月内口服或注射过免疫抑制剂治疗者；③合并严重的心脑肝肾肺等器官疾病；④合并其他类型恶性肿瘤、血液系统或免疫系统疾病。按照用药方法分为对照组和观察组，每组61例。2组性别、年龄、体重、美国癌症联合会/国际抗癌联盟(AJCC/UICC)分期及病理类型等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准同意。

表1 2组老年分化型甲状腺癌基本资料比较

注：对照组给予甲状腺素替代疗法，观察组口服左旋甲状腺素钠片

1.2治疗方法 2组均接受甲状腺癌全切或次全切术治疗，术中行颈部淋巴结清扫，同时采用2.96～4.44 GBq碘来清除残留肿瘤和甲状腺组织，经I期扫描确保手术清扫完全且无转移后，再进行术后药物治疗。对照组接受甲状腺素替代治疗，甲状腺片(上海长城药业有限公司，药准字号：H31022151)，口服，起始剂量10～20 mg/d，逐渐增加剂量，维持剂量80～120 mg/d，控制血清TSH水平于正常范围值内。观察组给予左旋甲状腺素钠片(Merck KGaA,药品批号：H20140052)口服，剂量：150.0～200.0 μg/d(2～3 μg/kg)，2～4周增加一个剂量(12.5～25.0 μg)控制血清TSH水平在0.1 mU/L以内。2组均治疗1个月。

1.3观察指标 ①甲状腺激素：血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、促甲状腺激素(TSH)；②血脂指标：血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平；③血清CD3+、CD4+、CD8+等；④p27阳性表达率及表达程度。

1.4检测方法[8]抽取2组空腹状态下下外周血5.0 ml，将其静止放置10 min后放入3000 r/min离心机中分离10 min，出现血清后，收入冰箱以-20℃待测。同时取外周血1.0 ml于抗凝管中，采用Gallios流式细胞仪(贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司)测定CD3+、CD4+、CD8+水平[8]。其中以细胞染色出现棕黄色颗粒视为p27蛋白表达阳性，1分为阳性+，2分为阳性++，3分为阳性+++，总阳性率为阳性+、++、+++三者阳性率之和[9]。

2 结果

2.1甲状腺激素指标比较 治疗前2组血清T3、T4、TSH、FT3、FT4比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组血清TSH水平低于治疗前，且观察组低于治疗组(P<0.05)；血清T3、T4、FT3、FT4水平高于治疗前，且观察组高于对照组(P<0.01)。见表2。

2.2血脂指标比较 2组治疗前TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后TG、TC、LDL-C水平低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.01)。2组HDL-C水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3T淋巴细胞亚群比较 治疗前2组CD3+、CD4+、CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组CD3+、CD4+高于治疗前，且观察组高于对照组(P<0.01)；CD8+低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表4。

表2 2组老年分化型甲状腺癌血清T3、T4、TSH、FT3、FT4水平比较

注：对照组给予甲状腺素替代疗法，观察组口服左旋甲状腺素钠片；FT3为血清游离三碘甲状腺原氨酸,FT4为血清游离甲状腺素、T3为三碘甲状腺原氨酸,T4为甲状腺素,TSH为促甲状腺激素；与治疗前比较，aP<0.05;与对照组比较，bP<0.01

表3 2组老年分化型甲状腺癌血脂指标水平比较

注：对照组给予甲状腺素替代疗法，观察组左旋甲状腺素钠片；TG为甘油三酯、TC为总胆固醇,LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇,HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；与治疗前比较，aP<0.05;与对照组比较，bP<0.01

表4 2组老年分化型甲状腺癌T淋巴细胞亚群水平比较

注：对照组给予甲状腺素替代疗法，观察组左旋甲状腺素钠片；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较,bP<0.01

2.4p27蛋白表达阳性率比较 2组治疗并p27蛋白阳性表达率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后p27蛋白阳性表达率均高于治疗前，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组老年分化型甲状腺癌p27蛋白表达阳性率比较[例(%)]

注：对照组给予甲状腺素替代疗法，观察组左旋甲状腺素钠片；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

3 讨论

近年来，我国老年DTC发病率逐年增多且分化程度低，预后差。文献报道，老年DTC存活率低[10]。遗传、化学和物理因素均可诱导DTC发生；放射线中物质通过损伤甲状腺滤泡导致其分泌甲状腺激素量减少，随后反馈于垂体使其释放更多的TSH[11]。TSH可促进激素分泌，使甲状腺细胞生物活性变强、肥大增生致细胞癌变率增大；若细胞已癌变，则可加快其生长致病情急速恶化[12]。有研究指出，DTC血清TSH水平越高治疗效果越差；降低血清TSH水平可增强其术后效果及预后质量[13]。研究证实，DTC行甲状腺癌根治术后采用长期甲状腺治疗，能维持甲状腺生理功能，阻止TSH被垂体释放；TSH抑制疗法可实现这2项作用且互相协调故目前被临床广泛应用，但其作用机制还未明确[14]。故本研究将甲状腺激素、血脂、T淋巴细胞亚群和p27蛋白表达作为观察指标，探讨了TSH抑制法的具体机制。

老年DTC术后常导致甲状腺功能减退，即原发性甲减，会累及全身各系统和器官，导致患者糖代谢异常、肝肾功能障碍等。本研究结果显示，2组治疗后血清TSH水平低于治疗前，血清T3、T4、FT3、FT4水平高于治疗前，且观察组效果更佳。佐证了左旋甲状腺素治疗老年DTC术后甲状腺功能的效果优于甲状腺片。甲状腺激素调节胆固醇代谢的机制为控制3羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶活性、合成，并使LDL-C受体增多、活性增强以助于其分解；而当甲状腺激素水平降低，脂代谢调控受阻，血脂代谢失常[15]。本研究结果显示，2组治疗后TG、TC、LDL-C水平均低于治疗前，且观察组优于对照组，证明两种治疗方法均能改善血脂代谢。

老年DTC患者的免疫功能与肿瘤发展密切相关。T淋巴细胞亚群作为体现免疫功能的指标，机体免疫功能抑制时，血清CD3+和CD4+细胞水平降低，而CD8+细胞升高时，癌细胞的侵袭和转移力也显著增加[3]。本研究结果显示，观察组治疗后血清CD3+和CD4+水平低于对照组，而血清CD8+高于对照组，提示左旋甲状腺素素片能改善免疫功能，与上述文献一致。p27基因可负性调控细胞周期G1期到S期的过程，控制细胞正常增殖、分化。在多种恶性瘤预后中表达均低，有效评价了多种恶性肿瘤预后。符宝林和符星[16]指出，p27蛋白与肿瘤相关性并不是表现为缺失和突变；而是呈化学剂量关系，并通过量的方式对细胞周期和细胞分化进行调节，多种细胞外刺激信号如：左旋甲状腺素和甲状腺素片通过调节p27蛋白量间接调控细胞周期。本研究结果显示，观察组治疗后p27阳性表达率明显高于对照组，证明左旋甲状腺素可促进p27蛋白表达，改善老年DTC预后。

综上所述，左旋甲状腺素治疗老年DTC的临床疗效显著，能明显改善患者血脂代谢异常和免疫功能，并能抑制p27蛋白表达，值得在临床推广。