复方斑蝥联合恩替卡韦治疗乙肝相关性肝癌TACE术后效果及对免疫功能、VEGF的影响

靳 松 黄兆明 吴春明

乙肝相关性肝癌（hepataceilular carcinoma，HCC）是临床常见恶性肿瘤，恶性程度高。肝动脉介入栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是临床新型抗肿瘤技术，在治疗HCC方面具有重要作用，但TACE术并不能彻底清除肿瘤细胞，且存在乙肝病毒激活、机体免疫力下降的可能，增加了HCC患者术后肝癌转移和复发的风险[1]。术后抗病毒治疗可有效降低术后乙肝病毒爆发带来的损伤，而复方斑蝥胶囊作为抗肿瘤中成药制剂可抑制肿瘤血管生成、提高机体免疫力。本研究在抗乙肝病毒的基础上联合复方斑蝥胶囊应用于HCC术后患者，观察其复发情况、血管内皮生长因子（VEGF）水平及机体免疫力，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2013年6月—2015年6月本院乙肝相关性肝癌患者80例，均为经影像、甲胎蛋白（AFP）和（或）病理诊断证实，卡氏评分≥50分，预期生存期3个月的Ⅱ、Ⅲ期患者[2]。80例患者按照随机数字表法分为两组。观察组40例，男27例，女13例，年龄 42～68 岁，平均（53.26±6.35）岁，平均病程（3.56±1.35）年，病理分期Ⅱ期15例，Ⅲ期25例；卡氏评分[2]60～80 分，平均（68.20±8.56）分。对照组 40例，男 25例、女 15例，年龄 42～65岁，平均（52.78±6.64）岁，平均病程（3.68±1.38）年；病理分期Ⅱ期 16例，Ⅲ期 24例；卡氏评分 60～80分，平均（67.38±8.54）分。两组患者性别、年龄、分期及卡氏评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理会审核通过，患者签署知情同意书。

1.2 纳入标准 （1）全部病例均符合中国抗癌协会肝癌专业委员会提出的诊断标准及临床分期标准[2]；（2）近期未服用本研究以外治疗药物者。

1.3 排除标准 （1）随访时未遵医嘱退出研究者；（2）合并精神疾病者；（3）妇女妊娠者；（4）受试药物过敏者或存在其他肝脏疾病者；（5）合并其他病毒性肝炎者。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组给予西药抗病毒治疗，于TACE术后3天内开始口服恩替卡韦分散片（正大天晴，规格 0.5mg×28 片，批号 201206、201305），1 次0.5mg，1天3次，共8周。观察组在此基础之上联合复方斑蝥胶囊（贵州益佰，规格0.25g×60粒，批号201208、201405）治疗，1次3粒，1天2次，饭后口服，连续治疗8周。

2.2 观察指标 （1）治疗后复发与生存情况：研究起点为患者治疗后第1天，随访2年。无瘤生存期：指实施治疗后直至肿瘤复发的时间，在本研究中指TACE术后直至肿瘤复发的时间。总生存期：为患者治疗后死亡或随访结束的时间，在本研究中指TACE术后死亡或随访结束的时间；（2）免疫功能检测：治疗前、治疗后1、8周时抽取患者静脉血，应用流式细胞仪（型号 Cyto FLEX，Beckman Coulter）检测 T 淋巴亚群比例，具体指标有CD3+、NK以及CD4+/CD8+；（3）血清VEGF检测：分别于治疗前和治疗后1、2、4、8周采集外周静脉血，酶联免疫吸附法（ELISA）定量测定血清VEGF。

2.3 统计学方法 应用SPSS21.0统计软件进行分析，计量资料用均数±标准差（±s） 表示，采用t检验，计数资料率用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组乙肝相关性肝癌患者血清VEGF比较 两组治疗前血清VEGF差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后各时间点VEGF均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组各时间点VEGF低于对照组（P＜0.05），见表 1。

3.2 两组乙肝相关性肝癌患者免疫功能比较 两组治疗前免疫功能指标差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后对照组CD3+、CD4+/CD8+及NK等指标水平未见明显变化（P＞0.05）；治疗后观察组CD3+、CD4+/CD8+及NK等免疫功能指标高于对照组（P＜0.05），见表2。

3.3 两组乙肝相关性肝癌患者复发与生存情况比较术后随访2年，两组无瘤生存率和总生存率相比差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组有4例复发（10.00%），复发时间（16.4±2.3）个月，对照组分别为16例（40.00%）和（7.5±2.2）个月，组间比较观察组复发率更低，复发时间更长（P＜0.05），见表 3。

4 讨论

我国是肝癌的高发国家，其发病原因与饮食、环境、生活习惯等因素相关，其中约90%的肝癌患者有乙肝病史[3]。对于中晚期患者来说，免疫功能与肿瘤的发生、复发均关系密切，肝癌患者细胞免疫功能受到严重抑制，TACE的应用使该状态进一步加重，提高术后肝癌复发的风险[4]。因此对于此类患者而言调节免疫功能非常必要。考虑到乙肝病毒在肝癌致病中的重要性，通常会在TACE术后建议患者长期抗病毒治疗，而恩替卡韦是目前临床抗乙肝病毒能力最强的嘌呤类衍生物，可抑制病毒多聚酶活性，阻断DNA链的延伸[5]。恩替卡韦起效快，可以减轻患者的肝细胞炎症情况，且耐药率低，安全可靠，但单用恩替卡韦难以兼顾患者免疫失衡的病理基础[6]。

该病属中医“肥气”、“痞气”、“积气”范畴，中医认为，正气亏虚是恶性肿瘤发生的基础。疾病日久不愈，癌毒不化及TACE术的应用可进一步损伤正气，最终形成毒瘀并存的局面。复方斑蝥胶囊具有破血消瘀、攻毒蚀疮的功能。研究[7]发现，斑蝥抗肿瘤活性较强，对于各种恶性肿瘤均有较强的疗效；半枝莲除了具有抗肿瘤作用外，在增强机体免疫力、消炎、抗菌等方面功效卓著[8]；人参皂苷可降低VEGF水平，从而起到抑制肿瘤新生血管的目的[9]；黄芪、刺五加有较强的抗肿瘤作用，提高机体免疫力，还可有效预防化疗引起的胃肠道不适[10]；肿瘤患者存在高凝状态，莪术可改善微循环，促进瘤体缩小[11]。

表1 两组乙肝相关性肝癌患者血清血管内皮生长因子比较（pg/mL，±s）

表1 两组乙肝相关性肝癌患者血清血管内皮生长因子比较（pg/mL，±s）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05

组别对照组观察组治疗8周后85.96±19.74△40.85±20.35△12.572 P＜0.05例数40 40 t P治疗前398.63±87.56 325.75±68.34 0.457 P＞0.05治疗1周后317.73±58.69△249.67±87.35△19.785 P＜0.05治疗2周后194.75±56.78△123.85±55.36△16.356 P＜0.05治疗4周后102.45±32.36△65.73±33.36△13.567 P＜0.05

表2 两组乙肝相关性肝癌患者免疫功能比较（%，±s）

表2 两组乙肝相关性肝癌患者免疫功能比较（%，±s）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05

组别对照组观察组CD3+CD4+/CD8+ NK例数40 40 t P治疗前58.49±16.50 59.26±16.37 0.593 P＞0.05治疗后59.15±14.16 65.24±12.30△18.287 P＜0.05治疗前1.56±0.33 1.58±0.46 0.475 P＞0.05治疗后1.56±0.48 1.89±0.51△14.375 P＜0.05治疗前19.13±2.17 19.15±2.16 0.618 P＞0.05治疗后18.03±2.33 22.13±2.35△12.463 P＜0.05

表3 两组乙肝相关性肝癌患者复发与生存情况比较[例（%）]

VEGF发现于1989年，是促进肿瘤血管内皮细胞分裂、增殖的重要因子，与肿瘤坏死不彻底造成的肿瘤局部缺氧微环境状态相关，且在监测肝癌的形成与转移方面也发挥了重要作用[12]。本研究显示，观察组治疗后各时间点VEGF水平均低于对照组（P＜0.05）。2型肝炎病毒（HBV）相关肝癌患者均遭受到HBV病毒的免疫侵害，淋巴细胞亚群及NK细胞是人体重要的免疫细胞，反映了机体抗病毒、抗肿瘤的能力[13]。本研究显示，治疗后观察组CD3+百分比、CD4+/CD8+值及NK百分比等免疫指标改善，提示复方斑蝥胶囊在改善术后免疫功能方面有一定的效果。本研究对患者进行术后随访发现，观察组患者的无瘤生存率和总生存率均优于对照组（P＜0.05），复发率也低于对照组，认为复方斑蝥胶囊的联合应用可调节血管内皮因子，阻碍肿瘤新生血管形成，并调节免疫功能。

综上所述，复方斑蝥胶囊联合恩替卡韦有抗肿瘤和改善患者机体免疫功能的作用，提高TACE术后患者的疗效，降低复发率，临床疗效满意。