曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌患者的临床疗效

王新乐 张文进 张璁 李文通 韩若琦 宋振川

人类表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor of proto oncogene，HER-2）基因原癌是人类表皮生长因子受体2的编码基因，在健康人和乳腺癌患者的体内都存在。相关研究指出HER-2 蛋白过度表达在乳腺癌中达 25%～30%，目前随着现代医学的进步，分子靶向药物在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的地位[1]。曲妥珠单抗是治疗HER-2阳性肿瘤细胞的重要靶向药物[2]。相关研究指出曲妥珠单抗通过附着在HER-2上来阻止人体表皮生长因子在HER-2上的附着，从而阻断癌细胞的生长。本文拟收集HER-2 阳性晚期转移性乳腺癌患者，同时接受曲拓珠单抗治疗，探讨测定HER-2胞外域蛋白（HER-2 Extracellular domain protein，HER-2 ECD）的价值。

1 资料与方法

1.1 资料

收集2015年6月—2017年6月我院60例HER-2 阳性晚期转移性乳腺癌的患者，年龄49～75岁，平均年龄（58.5±15.2）岁。

1.2 入选标准

（1）患者HER-2 阳性。（2）存在肝、肺、脑、胸膜、淋巴结转移，但无骨转移。（3）自愿参加试验。（4）首次接受曲妥珠单抗治疗。

1.3 排除标准

（1）重要脏器功能不全者。（2）有其他恶性肿瘤者。

1.4 治疗方案

患者纳入研究后给予曲妥珠单抗一线治疗。依据国际乳腺癌治疗指南推荐的曲妥珠单抗用药方案：采取每3周1次方案，3周方案曲妥珠单抗首剂8 mg/kg，随后每3周6 mg/kg，连续使用1年。曲妥珠单抗药品信息：440 mg（20 ml） 注射剂，国药准字J20160033，美国：Genentech Inc.，分包装：上海罗氏制药有限公司。

1.5 观察指标

对比患者治疗前和治疗后1年HER-2 ECD及CA153水平；患者治疗疗效；HER-2 ECD阳性水平及CA153与治疗疗效的相关性。

1.5.1 HER-2 ECD水平 通过酶联免疫吸附法检测血清HER-2 ECD水平。以15 ng/ml为标准，HER-2平均浓度大于等于15 ng/ml为阳性，平均浓度小于15 ng/ml为阴性。HER-2 ECD阳性越高提示肿瘤患者疾病总生存期越差[2]。

1.5.2 CA153水平 通过酶联免疫吸附法检测血清 CA153水平，大于或等于28 U/ml 为阳性。

1.5.3 治疗疗效 按照RECIST疗效评价标准进行疗效评价[3]。在治疗后1年后进行评价。

1.6 统计学方法

采用SPSS 17.0软件，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，Spearman进行相关性分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前和治疗后1年HER-2 ECD及CA153水平

患者治疗前HER-2 ECD阳性水平与患者治疗后1年HER-2 ECD阳性水平结果差异有统计学意义（P＜0.05）；患者治疗前与治疗后1年CA153结果比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 患者治疗前和治疗后1年HER-2 ECD及CA153水平

2.2 患者治疗疗效分析

60例患者经过曲妥珠单抗治疗后，完全缓解6例、部分缓解23例、疾病稳定22例、疾病进展9例，治疗有效率为48.3%（29/60）。

2.3 HER-2 ECD阳性水平及CA153与治疗疗效的相关性

HER-2 ECD阳性水平及CA153与治疗疗效均呈负相关（P＜0.05），见表2。

表2 HER-2 ECD阳性水平及CA153与治疗疗效的相关性

3 讨论

本次研究中患者治疗前HER-2 ECD阳性水平与患者治疗后1年HER-2 ECD阳性水平结果差异有统计学意义（P＜0.05）。60例患者经过曲妥珠单抗治疗后，完全缓解6例、部分缓解23例、疾病稳定22例、疾病进展9例，治疗有效率为48.3%（29/60）。本文认为曲妥珠单抗对肿瘤组织有强大的杀伤作用，与 HER-2 受体有高度亲和力，通过下调 HER-2表达，因此放射性核素成像提示HER-2受体分布及密度下降[2-3]。

同样有学者测定乳腺癌曲妥珠单抗治疗前血清HER-2 ECD水平，平均值是8.3 ng/ml，高于健康人群，同时在治疗后测定HER-2 ECD水平为2.6 ng/ml，前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）。可以看出HER-2 ECD阳性肿瘤细胞在乳腺癌的发生、转移中起着积极的作用[4]。HER-2癌基因的致癌机制包括：抑制凋亡，促进存活；促进肿瘤新生血管生成；增加肿瘤细胞的侵袭力等。高水平HER-2提示乳腺癌浸润性强，预后差。还有研究指出HER-2 ECD高表达患者无瘤生存期和总生存期显著缩短[5]。

此外还有研究指出HER-2 ECD高表达患者无瘤生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）显著缩短，多因素分析结果显示，HER-2 ECD是独立的不良预后因子。一项在早期乳腺癌患者的前瞻性研究中发现，与HER-2 ECD水平正常患者相比，水平升高者DFS显著缩短（HR＝5.76），多因素分析亦提示HER-2 ECD是患者独立的预后因子[6]。在一项含有885例早期乳腺癌患者的研究中，多变量分析结果显示，在275例HER-2阳性乳腺癌中，HER-2 ECD升高与患者DFS缩短显著相关（HR＝2.01）[7-10]。

本文还发现患者治疗前与治疗后1年CA153分别为（39.65±2.71）U/ml、（26.38±3.88）U/ml，结果比较差异有统计学意义（P＜0.05）。血清 CA153 为一种特异的肿瘤标志物，最先源于乳腺癌上皮细胞，其水平越高代表癌细胞活性越高，肿瘤因子易渗透至血液中[11-13]。

本文还发现HER-2 ECD阳性水平及CA153均与治疗疗效呈负相关（P＜0.05）。提示上述两种指标的动态测定，可以反应患者的治疗疗效。

综上所述，本文认为HER-2 ECD阳性水平对判断曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌患者的治疗疗效有较好价值，判断血清监测HER-2 ECD可以作为曲妥珠单抗治疗效果评价的方法之一。