内镜黏膜下剥离术与外科手术治疗早期胃癌的有效性及安全性的Meta分析

董 雨， 党旖旎， 张国新

南京医科大学第一附属医院消化科，江苏 南京 210029

据中国癌症发病率统计，胃癌是第三大常见肿瘤[1]，尽管诊断和治疗技术不断进步，但大多数患者确诊时均已处于肿瘤晚期[2]。早期胃癌是指不论有无淋巴结转移而限于黏膜和黏膜下层的癌，绝对适应证是分化程度中等或较好，直径<2 cm的黏膜内癌或直径<1 cm而不伴溃疡[3]，然而一些早期胃癌因为太严格的适应证不得不去选择外科手术治疗，这是不恰当的。因此，扩大适应证被建议推行，并且很多报道表示效果良好。GOTODA提议了该项标准：(1)无溃疡的分化型黏膜内癌，不管肿瘤直径大小；(2)有溃疡的分化型黏膜内癌，肿瘤大小不超过3 cm；(3)在分化的黏膜下微浸润癌，肿瘤大小不超过3 cm；(4)有溃疡的未分化型黏膜内癌，肿瘤大小不超过3 cm[4]。目前早期胃癌的治疗方法包括传统的外科手术治疗和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)治疗，但对于两种治疗方法的疗效尚无统一定论。

1 材料与方法

1.1文献检索计算机检索中国期刊全文数据库、维普中文期刊数据库、万方数据库、PubMed、Embase、Cochrane数据库。检索年限均为建库至2017年5月31日。中文检索词：“早期胃癌”、“内镜黏膜下剥离术”、“外科手术”、“扩大适应证”，英文检索词：“expanded indication、early gastric tumor、early gastric cancer、early gastric carcinoma、endoscopic submucosal dissection、endoscopic mucosal resection、EMR、gastrectomy、surgery”，自由词及主题词相结合检索。检索结果由2名评价者独立评阅，意见不一致时咨询第三方。

1.2纳入标准及排除标准纳入标准：(1)病例选择：新诊断的早期胃癌患者，未接受任何干预性治疗；(2)治疗措施：符合扩大适应证的早期胃癌患者，ESD治疗；(3)对照研究：外科手术可以是开放性开腹手术或腹腔镜手术；(4)结果比较：并发症发生率、5年生存率；(5)研究类型：随机对照研究或回顾性研究。排除标准：(1)动物实验；(2)未提供需要结局指标的文献；(3)病例报道、综述。

1.3数据提取及统计分析按照预先设计的表格提取纳入文献的相关数据，提取信息包括：(1)研究者、出版年限、国家、发表杂志、受试者例数、平均年龄、性别比；(2)实验设计性质、随访时间；(3)治疗方法、总体生存率、术中及术后并发症情况、住院时间。本研究采用的系统分析软件为Cochrane协作的Revman(版本5.3)。对纳入研究结果的异质性进行χ2检验，分析各研究结果之间是否存在异质性。若P≥0.05，I2≤50%，表示异质性不明显，选用固定效应模型进行分析；若存在异质性(P<0.05，I2>50%)，则先进行敏感性分析或者亚组分析明确异质性的原因及来源，若仍存在异质性则选用随机效应模型进行分析。主要评价结果为：(1)比较ESD与外科手术治疗期间总体并发症发生情况；(2)ESD与外科手术治疗5年生存率。次要评价结果为：(1)ESD与外科手术穿孔率及腹腔内脓肿发生率；(2)住院时间。

1.4纳入文献质量评价本研究所纳入文献均为非随机对照试验，故采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表对所纳入文献进行质量评价[5]。得分≥7分者为高质量研究，如遇分歧，则通过互相讨论解决。

2 结果

2.1文献检索结果及纳入研究的质量评价共搜索到文献51篇，通过阅读摘要或全文后排除了44篇(其中有病例报道、非临床试验、不同的干预措施、综述等)，最终纳入了7篇文献[6-12]，6篇研究来自韩国，1篇研究来自日本(见图1)。7项研究共纳入2 446例患者，其中经ESD者共1 339例，经外科手术共1 107例，各组患者的年龄及性别构成比差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。本研究纳入文献中有5篇为高质量文献。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2早期胃癌患者治疗效果比较

2.2.1 并发症发生率：所有研究[6-12]都记载了两种治疗方治后总体并发症的发生情况，经ESD治疗的患者并发症发生率显著低于外科手术患者 (OR=0.41，95%CI：0.30～0.56，P<0.05)(见图2)。在并发症中，有4篇文献[9-12]记录了术后腹腔内脓肿的发生，有6篇文献[6-10,12]记录了术中穿孔的发生，与外科手术相比，虽然ESD后中穿孔较外科手术发生更多(OR=4.65，95%CI：1.49～14.49，P<0.05)(见图3A)，但术后发生的腹腔内脓肿更少(OR=0.16，95%CI：0.03～0.73，P<0.05)(见图3B)，并且所有术中穿孔均经ESD或外科保守修补后愈合。

2.2.2 5年生存率：所有研究[6-12]都提供了生存率曲线，但都未提供总体生存率的危险比及95%CI。整合资料提示，早期胃癌患者经ESD或外科手术治疗后5年生存率差异无统计学意义(OR=1.09，95%CI：0.75～1.58，P>0.05)(见图4)。

2.2.3 住院时间：4篇研究[6-8,12]记载了患者的总住院时间，采用随机效应模型，经ESD后患者比外科手术治疗患者住院时间减少近5 d(WMD=-5.03，95%CI：-5.13～-4.94，P<0.05)(见图5)。

2.3发表偏倚为了检测所有指标的发表偏倚，本Meta分析分别做了各指标的倒漏斗图(见图6A、6B)，当研究数较少时，检测结果比较局限。

表1 入组文献基本信息Tab 1 The basic information of incoming literature

图2 ESD与外科手术相关并发症的发生率比较Fig 2 Comparison of complications between ESD and surgery

图3A ESD与外科手术术中穿孔发生率比较Fig 3 Comparison of incidence of intraoperative between ESD and surgery

图3B ESD与外科手术术后腹腔内脓肿的发生率比较Fig 3 Comparison of incidence of abdominal abscess after surgery and ESD

图4 ESD与外科手术5年生存率比较Fig 4 The comparison of 5-year survival rate between ESD and surgery

图5 ESD与外科手术总住院时间比较Fig 5 Comparison of hospital stay between ESD and surgery

图6 倒漏斗图 A: 手术相关并发症倒漏斗图；B： ESD与外科手术5年生存率倒漏斗图Fig 6 Funnel plots A: funnel plots of peration related complications; B: funnel plots of the five-year survival rate of ESD and surgery

3 讨论

本研究通过对国外相关文献进行Meta分析表明,与传统的外科手术相比，ESD治疗早期胃癌显著降低了手术相关并发症的发生率及总住院时间，并且5年生存率差异无统计学意义

这些结果与WANG等[13]在PLoS One的1篇Meta分析相似。但不同的是，他的Meta分析还纳入了ESD后的患者，目前ESD已广泛运用到临床中治疗早期胃癌，与内镜下黏膜切除术相比，ESD在整块切除率和病理完整切除率都显示出了高水平[14-16]。与WANG等[13]的Meta分析相比，本篇更加具体评估了术中穿孔及术后腹腔内脓肿发生率的比较，更详细地阐述了ESD与外科手术并发症的情况。PARK等[14-16]纳入了11项研究，统计发现，内镜治疗肿瘤的完整切除率与外科手术相比较差。然而KIM[8]和CHOI[9]的团队通过统计发现，在某些特定的病例中，ESD的完整切除率可达97%。

外科手术是一种传统的治疗早期胃癌的手段，然而近年来ESD逐渐成为可替代外科手术的侵略性更小的治疗方法，并且已广泛运用亚洲的大多数国家，如日本、中国、韩国。多篇Meta分析提示，5年生存率在内镜治疗与外科手术间并未表现出明显的差异[2,6,13,17]。因此，在选择治疗方法时，对患者伤害更小的内镜治疗更应该被优先考虑。尽管比较两种治疗方法的文献数量有限，但在生存率方面两者无显著差异。而对于另外一些扩大适应证外的早期胃癌或者确诊为癌症复发，内镜治疗则是相对不恰当的，因此急需设计一系列用来评估扩大适应证范围内早期胃癌内外科治疗效果的前瞻性随机对照试验。

Meta分析表明，在平均住院时间方面，内镜治疗较外科治疗短，这表现出了另一个显著的优势，并且在总体手术并发症方面，内镜治疗的发生率更低。外科手术一些其他术后并发症，比如肺炎、急性肾衰竭、肠梗阻、吻合口瘘等，这些都是内镜治疗所不会发生的[18]。

我们筛选文献时严格按照事先定好的入组标准，并且纳入的基本上都是高质量研究，同时也做了敏感性分析评估每一篇文献对结果的影响，但是还存在一定的局限性，比如说缺少随机对照试验，研究数量较少。其次就是对于ESD组和外科手术组的早期胃癌的病理类型是不完全一致的，这些都可能导致结果偏向内镜治疗。

综上所述，在早期胃癌的两种治疗方法上，与外科手术相比，ESD并发症少、住院时间短，而5年生存率与外科手术相比无显著差异。这表明，对于淋巴结转移风险小的早期胃癌患者，ESD可合理取代传统外科手术。但是考虑到这些结果可能存在偏向性偏倚，还需要一系列设计严谨的多中心的前瞻性随机临床试验来进一步证实这些结果。